Könyvespolc

Klinikai jelentőség

Markerként: A savas foszfatáz normálisan kimutatható a vérben ≤ 2 ng/ml szinten. A különböző szövetekből történő szekréciója miatt nem specifikus marker, ezért a terápiára adott válasz és a prognózis nyomon követésében értékesebb, mint a diagnózisban. A prosztatarák világszerte a férfiak egyik leggyakoribb rákos megbetegedése. Az AP egy speciális, a tartarát gátlására érzékeny formája, a szekretoros prosztata savas foszfatáz, amelyet a prosztataszövet normálisan szekretál. A rákos prosztataszövet azonban hajlamos ezt túlexpresszálni. Valójában a prosztatarákos betegek 95%-ánál magas az AP szintje, különösen, ha áttétet képeztek a csontokba. Ezért ez volt a prosztatarák fő szérummarkere, amelyet a szűrés és a stádiumbeosztás során használtak, de nemrégiben egy specifikusabb markerrel, a prosztata-specifikus antigénnel (PSA) helyettesítették. Ennek ellenére a prosztata savas foszfatáz mérését még mindig használják törvényszéki ügyekben, mivel aktívan szabadul fel az ondófolyadékban, és bűnüldözési ügyekben az ondófolyadék azonosítására használható.

A csontszövet dinamikus szövet, amely folyamatosan, kiegyensúlyozottan képződik és reszorpcióban van. A csontreszorpcióért felelős sejtek, az oszteoklasztok a savas foszfatáz egy másik izoformáját expresszálják. Valóban, számos tanulmány kimutatta, hogy a savas foszfatáz közvetlenül részt vesz a csontreszorpcióban. A csont-AP abban különbözik a prosztata-AP-től, hogy tartarátrezisztens savas foszfatáz (TRAP). Csontritkulásban, az ember leggyakoribb csontbetegségében a reszorpció/képződés egyensúlya felborul a reszorpció javára. Számos szérummarkert javasoltak a csontreszorpcióra, mint például a vizelet-hidroxiprolin, a teljes vizelet-piridinolin és a csontsialoprotein. A TRAP-ról megállapították, hogy pontos, hemolízissel szemben ellenálló és napról napra minimális a változékonysága. Ezért javasolták a terápiára adott válasz monitorozására, de még fejlesztés alatt áll. Emellett a TRAP-ot gátló szerek, mint például a fluorid, bizonyítottan javítják, sőt visszafordítják a csontritkulásos eseteket.

A savas foszfatázt rosszindulatú daganatokban is értékelték. A szőrsejtes leukémiában (HCL), egy krónikus lymphoproliferatív betegségben, amelyben a neoplasztikus B-sejtek beszivárognak a csontvelőbe, a lépbe és a vérbe, ami splenomegáliához, vérszegénységhez és visszatérő fertőzésekhez vezet. A HCL-ben a leukémiás sejtek intracitoplazmatikus TRAP enzimmel rendelkeznek. A legtöbb betegnél a vérből vagy csontvelőből vett aspirátumból vizsgálható a TRAP jelenléte, amely meglehetősen érzékenynek és specifikusnak bizonyult a HCL-re, így segíti a felismerést és a diagnózist. Továbbá a csontokba történő áttétképzés során számos rosszindulatú daganattípus több lépcsőn keresztül indukálhatja a csontreszorpciót, beleértve az AP magasabb expresszióját is. Így szerológiai és szövettani prognosztikai markerként, valamint a kezelésre adott válasz nyomon követésére is használható. Egy másik klinikai entitás, ahol az AP hasznos lehet, a Gaucher-kór (GD), a világszerte leggyakrabban előforduló lizoszomális tárolási betegség. A GD általában megmagyarázhatatlan hepatosplenomegáliával és pancytopeniával jelentkezik. A hiányos enzim, a glükocerebrosidáz folyamatos pótlásával kezelhető. A “kitotriozidáz” nevű szérumkészítményt általában a betegség terhelésének és az enzimpótlásra adott válasznak a nyomon követésére használják. Ha azonban ez normális, a TRAP használható helyette markerként.

A mint terápiás célpont: Mint fentebb említettük, az AP-t mint markert nagyrészt felváltották az érzékenyebb és specifikusabb markerek; az elmúlt évtizedben azonban a rákos megbetegedések elleni immunterápia célpontjaként egyre nagyobb érdeklődésre tett szert. A rákos sejtek eliminálásának új stratégiája a rákos vakcinák, amelyek az adaptív immunrendszert (bármely más vakcinához hasonlóan) arra serkentik, hogy a rákos sejteken expresszálódó bizonyos antigénekkel megcélozza a sejteket. Ezek az antigének lehetnek tumorspecifikusak, kizárólag a rákos sejteken expresszálódnak, vagy nem specifikus antigének, amelyek mind a normál sejteken, mind a rákos sejteken expresszálódnak; azonban a rákos sejteken sokkal nagyobb arányban expresszálódnak, mint például a prosztata savas foszfatáz.

A Sipuleucel-T egy immunológiai szer, amely a prosztata AP-t granulocita-macrofág kolóniastimuláló faktorral kombináló fúziós fehérjéből áll. Az eljárás során a beteg autológ dendritikus sejtjeit leukaferezissel kivonják, majd ex vivo Sipuleucel-T-vel töltik fel, majd újra beadják a betegnek. A dendritikus sejtek a T-sejteket a prosztata AP-t kifejező sejtek megcélzására fogják stimulálni. Három pivotális, placebóval kontrollált 3. fázisú klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a Sipuleucel-T kéthetente, összesen 3 adagban történő beadása androgén-független prosztatarákban szenvedő betegeknél a placebóval összehasonlítva négy hónapnál nagyobb vagy azzal egyenlő medián túlélést eredményezett (p=0,01). Ezért az FDA jóváhagyta hormonrefrakter metasztatikus prosztatarák kezelésére. Ezenkívül számos klinikai vizsgálat van folyamatban a sipuleucel-T hatékonyságának értékelésére a prosztatarák korábbi stádiumaiban, valamint a különböző egyéb kemoterápiás szerekkel kombinált hatékonyságának vizsgálatára. Más, a prosztata savas foszfatázát célzó immunterápiás stratégiák kifejlesztése is folyamatban van, például a prosztata AP-t kódoló plazmid DNS-vakcinák alkalmazása. A hordozók ezeket a DNS-vakcinákat az in vivo rendeltetési helyükre, az antigénprezentáló sejtekhez szállítják, amelyek immunválaszt indukálhatnak. Johnson és társkutatói kifejlesztettek egy DNS-vakcinát az AP ellen, és hordozóként olyan attenuált Listeria monocytogeneket használtak, amelyek szelektíven fertőzik az antigénprezentáló sejteket. Két I. fázisú klinikai vizsgálat és a rágcsálómodelleken végzett preklinikai vizsgálatok ígéretes eredményeket mutattak, és jelenleg folyik egy randomizált placebokontrollos II. fázisú klinikai vizsgálat ennek a vakcinának az értékelésére.