Lecanemab
Eredmények
Egy multicentrikus 1. fázisú vizsgálatban a BAN2401 egyszeri és többszörös felszálló intravénás dózisának biztonságosságát, tolerálhatóságát és farmakokinetikáját vizsgálták 80 enyhe vagy közepesen súlyos Alzheimer-kórban szenvedő személyen. Az Aβ-szintek változását is mérték. A BAN2401 minden vizsgált dózisban jól tolerálható volt, legfeljebb 10 mg/kg-ig kéthetente négy hónapon keresztül, az amiloiddal kapcsolatos képalkotási eltérések (ARIA-E, ARIA-H) azonos arányban fordultak elő mind a placebo, mind a BAN2401 esetében. Az antitest bejutott a liquorba, és dózisfüggő expozíciót mutatott, bár rövid, hét napos szérum eliminációs felezési idővel, és nem volt egyértelmű hatása a liquor biomarkerekre. Az eredményeket hivatalosan publikálták (Logovinsky és mtsai., 2016).
Ezt követően egy 2. fázisú, 18 hónapos amerikai vizsgálatban a BAN2401 öt különböző intravénás dózisát tesztelték Bayes adaptív elrendezésben. A később beiratkozottak különböző csoportokba való beosztását gyakori időközi elemzések alapján módosították, először 2015 végén, miután az első 196 beteg belépett a vizsgálatba, majd minden alkalommal, amikor további 50 fő jelentkezett (ennek az innovatív vizsgálati tervnek a részletes leírását lásd Satlin et al., 2016). Ebbe a vizsgálatba 856 olyan személyt vontak be, akik vagy a javasolt NIA-AA diagnosztikai kritériumok szerinti korai stádiumú Alzheimer-kórban vagy Alzheimer-kór okozta enyhe kognitív károsodásban szenvedtek, vagy akik megfeleltek a valószínű Alzheimer-kór NIA-AA kritériumainak, és akiknek diagnózisát pozitív amiloid PET-vizsgálat igazolta. A vizsgálat elsődleges kimenetelekként a kiindulási értékhez képest 12 hónapos változást mért a kognitív tesztek új ADCOMS-összetételében (Wang és mtsai., 2016), valamint a biztonságosságot.
2017-ben a szponzorok bejelentették, hogy a BAN2401 nem mutatott kognitív előnyöket ezen a 12 hónapos időpontban. A hiábavalósági feltételek azonban az addig elvégzett 17 időközi elemzésnél sem teljesültek. Ezért a vizsgálatot a 856 résztvevő teljes felvételéig és a teljes, 18 hónapos kezelési időszakig folytatták (2017. decemberi hír). 2018 februárjában a vizsgálati protokollt úgy módosították, hogy egy nyílt kiterjesztési fázisban akár öt évig tartó további kezelést is felajánlottak, amelyben az ADCOMS-on elért változást minden egyes látogatáskor mérni fogják. A vakon végzett 18 hónapos kezelési fázis eredményei 2018 végére várták.
A szponzorok 2018 júliusában jelentették be a vakon végzett 18 hónapos kezelési fázis top-line eredményeit (lásd a híreket). A BioArctic sajtóközleménye szerint a legmagasabb, havi kétszer 10 mg/kg-os antitestdózis lassította a progressziót az ADCOMS-on és csökkentette az agyi amiloid felhalmozódását.
A 2b fázisú vizsgálat teljes eredményeit az AAIC-on mutatták be (2018. júliusi hír). Az antitest a legnagyobb dózisú csoportban akár 93 százalékkal csökkentette az agyi amiloidot. Ez az adag 47 százalékkal lassította a kognitív hanyatlást az ADAS-Cog-on, és 30 százalékkal az ADCOMS-on. A következő alacsonyabb dózis, havi 10 mg/kg, tendenciaszerűen lassabb kognitív hanyatlást mutatott, ami statisztikailag nem volt szignifikáns. A betegek egy alcsoportjából származó liquor elemzésében a kezelés a liquor Aβ42 dózisfüggő emelkedését okozta. Az MRI-vizsgálatok összességében a résztvevők alig 10 százalékánál, a legmagasabb dózisú csoportban pedig az ApoE4-esek kevesebb mint 15 százalékánál mutattak ki ARIA-t. A legtöbb ARIA előfordulása tünetmentes volt.
Az eredményeket bonyolította az ApoE4-hordozók egyenlőtlen eloszlása a placebo- és a kezelési csoportok között, amit egy EMA-kérelem okozott a vizsgálat során. A Clinical Trials on Alzheimer Disease konferencián bemutatott alcsoport-elemzés azt sugallta, hogy a kezelés előnye nem ennek a kiegyensúlyozatlanságnak köszönhető (2018. novemberi hír).
A vizsgálat nyílt kiterjesztése során újra felveszik a résztvevőket, hogy a legmagasabb antitestdózist adják összesen legfeljebb két évig. Amint arról a lisszaboni AD/PD 2019 konferencián beszámoltak, az Eisai/Biogen legfeljebb 250 embert tervez kezelni ebben a kiterjesztésben, amely 2021 augusztusáig tart (2019. májusi hír). A 35 résztvevőtől származó kiindulási adatok arra utaltak, hogy az agyi amiloidterhelés stabil maradt az antitestadagolás kétéves szünete alatt, de a kogníció romlott, amikor a BAN2401-et abbahagyták (2019. decemberi hír). A 2020-as CTAD-konferencián bemutatott, 76 résztvevőtől származó egyéves agyi képalkotó adatok azt jelezték, hogy a korábban placebóval kezelt személyeknél az OLE-ba való belépés óta nagymértékben csökkent az agyi amiloid, míg a korábban antitesttel kezelteknél az agyi amiloidszint alacsony maradt. Az ARIA-E előfordulása hasonló volt az alapvizsgálatéhoz. A legtöbb ARIA-E tünetmentes volt, és négy-tizenkét héten belül megszűnt. Úgy tűnt, hogy az enyhe vagy mérsékelt ARIA-E-ben szenvedők további adagolása nem jelentett további biztonsági problémát (2020. novemberi hír).
Az Eisai 2019 márciusában megkezdte a Clarity AD nevű 3. fázisú vizsgálatot, amelyet világszerte 250 helyszínen fognak lefolytatni. Célja, hogy 1566, korai tüneteket mutató Alzheimer-kórban szenvedő embert vonjanak be a vizsgálatba, akik 18 hónapon keresztül kéthetente 10 mg/kg hatóanyagot vagy placebót kapnak, majd ezt követően kétéves nyílt kiterjesztés következik. Az alapvizsgálat elsődleges kimenetele a CDR-sb 18 hónapos változása, másodlagos kimenetei pedig az agyi amiloid, az ADCOMS és az ADAS-Cog14 alskála. A kiterjesztési szakaszban az elsődleges kimenetelek a CDR-sb változása, valamint a biztonságosság lesznek. A neurogranin, a neurofilamentum könnyű lánc, az Aβ(1-42), a teljes tau és a foszfo-tau CSF biomarkerek változása a kiindulási értéktől 45 hónapig eredetileg elsődleges kimenetként szerepelt a vizsgálat regisztrációjában, de ezt 2019 júliusában törölték. A plazma és a liquor biomarkereket, valamint az amiloid és a tau PET-et opcionális longitudinális részvizsgálatokban fogják értékelni. 2020 októberéig a vizsgálatba 1222 résztvevőt randomizáltak, a demográfiai és kognitív eredmények hasonlóak a 2. fázisú vizsgálathoz (2020. novemberi hír). A vizsgálat 2024-ig tart.
Az Alzheimer Terápiás Kutatóintézet 2020 februárjában bejelentette, hogy az Alzheimer Klinikai Kísérleti Konzorcium (ACTC) az NIH és az Eisai által társfinanszírozott nagy BAN2401 vizsgálatot végez (sajtóközlemény). Az AHEAD 3-45 elnevezésű, 3. fázisú vizsgálat 2020 júliusában kezdődött. Ez egy négyéves vizsgálat, amely két részvizsgálatból áll, összesen 1400 olyan emberen, akik kognitív szempontból normálisak, de emelkedett agyi amiloidtartalommal rendelkeznek. Az A3 vizsgálatba 400 olyan személyt vesznek fel, akiknél az amiloid az egész agyra kiterjedő pozitív küszöbérték alatt van; ők 216 héten keresztül négyhetente 5 mg/kg, majd 10 mg/kg-ra titrálva 10 mg/kg BAN2401-et vagy placebót kapnak, és elsődleges kimenetelük az agyi amiloid PET-értékének változása lesz ebben az időszakban. Az A45 vizsgálatba 1000 olyan résztvevőt vonnak be, akiknek pozitív amiloid PET-vizsgálata van. A résztvevők 96 héten keresztül kéthetente 10 mg/kg-ra titrált BAN2401-et kapnak, majd a 216. héten keresztül négyhetente 10 mg/kg-ot. Elsődleges eredményük a preklinikai Alzheimer Cognitive Composite 5 (PACC5) pontszámuk változása a kiindulási értékhez képest, szintén a 216. héten. Az A45 másodlagos eredményei közé tartozik az agyi amiloid PET és a kognitív funkciók változása. Mindkét vizsgálat másodlagos kimenetként a tau PET változását fogja mérni.
A BAN2401 összes klinikai vizsgálatát lásd a clinicaltrials.gov.
oldalon.