MILLENNIALEYE

A műtét a szürkehályog kezelésének hatékony, de költséges eszköze, és mint minden sebészeti beavatkozás, ez is kockázatokkal jár. Ráadásul világszerte, különösen a fejlődő országokban, jelentős számú ember nem fér hozzá a szürkehályogműtéthez. Az Egészségügyi Világszervezet becslései szerint világszerte 65,2 millió ember vak vagy látássérült a szürkehályog miatt.1 Egy olyan szemcsepp kifejlesztése, amely helyreállítja a szemlencse átlátszóságát és rugalmasságát, ezért a vakság egyik vezető okának kezelésében egy kevésbé költséges, nem invazív lehetőség lenne.

KUTATÁSI EREDMÉNYEK

A kristályos lencse hám- és rostsejtekből áll. A rostsejtek egyik fő lencsefehérje az alfa-krisztallin, egy chaperon fehérje, amelyről úgy gondolják, hogy fenntartja a kristályos lencse homeosztázisát, ezáltal megőrizve annak átlátszóságát és rugalmasságát. Ahogy az ember öregszik, az alfa-krisztallin fehérjék hajlamossá válnak a hibás összecsomósodásra, ami miatt összecsomósodnak és oldhatatlan, nagy molekulatömegű fehérjeaggregátumokat képeznek, ami szürkehályog kialakulásához vezethet.

A 29-es vegyület (teljes neve 5-cholesten-3beta,25-diol), amely VP1-001 (ViewPoint Therapeutics) és 25-hidroxikoleszterin néven is ismert, egy oxiszterol, a koleszterin származéka. Usha Andley, PhD, FARVO, egy olyan kutató, aki ennek a kémiai vegyületnek a szürkehályog kezelésére való felhasználását kutatja.2,3 Egy másik oxiszterol, amelyet erre a célra vizsgálnak, a lanoszterol. Egy nemrégiben végzett vizsgálatban egyik oxiszterol sem volt hatékony az in vitro tenyésztett lencsék homályosságának csökkentésében, amelyeket különböző reagensekkel kezeltek, hogy in vitro homályosodást idézzenek elő.4 A ME-nek adott interjúban azonban Dr. Andley kijelentette, hogy a VP1-001 hatékonyabbnak tűnik a lencse homályosságának csökkentésében, mint a lanoszterol. A VP1-001 a lanoszteroltól az oldhatóság tekintetében különbözik, mondta, ami lehetővé teszi, hogy a VP1-001 jobban behatoljon a szembe.

A Dr. Andley és munkatársai által végzett kutatás célja, mint mondta, kettős:

Nem. 1: megbizonyosodni arról, hogy a vegyület nem mérgező a szaruhártyára; és

2: megmutatni, hogy a vegyület képes csökkenteni az alfa-kristallinok aggregációs hajlamát, és talán visszafordítani az aggregációjukat.

A koncepciót igazoló vizsgálatokban a VP1-001-et egy 8%-os ciklodextrin szemcsepp formulába építették be. Dr. Andley és munkatársai a cseppeket heti háromszor adták be egérmodellben 2-4 héten keresztül. Dr. Andley szerint úgy tűnt, hogy a vegyület növeli az alfa-krisztallin fehérje stabilitását, így növelte az egér és emberi lencse szürkehályogból származó fehérjék oldható frakcióját. A vegyület két másik lencsekristallin, a béta- és a gamma-kristallin oldhatóságát is növelte az egérlencsében, és úgy tűnt, hogy csökkenti a nagy molekulatömegű aggregátumok mennyiségét a lencsében.2,3

AViewPoint Therapeutics jelenleg fejleszti ezt a technológiát emberi alkalmazásra. A céggel együttműködő Dr. Andley szerint a ViewPoint Therapeutics különböző modellrendszereket használ in vitro és fehérjekötő vizsgálatokhoz, hogy megpróbálja javítani a kémiai vegyülettel elért korábbi eredményeket. Kutatásaik során új vegyületeket, az alfa-krisztallin nem-szterol ligandjait azonosították, amelyek a VP1-001-hez hasonló vagy annál jobb in vitro aktivitást és hatékonyságot mutattak a szürkehályog egérmodellekben5. Dr. Andley szerint ezeknek a nem-szteroloknak a felfedezése alátámasztja azt a hipotézist, hogy az alfa-kristallinra ható farmakológiai chaperonok megelőzhetik vagy visszafordíthatják a szürkehályogot.

KÉRDÉSEK ÉS JÖVŐBB IRÁNYOK

Az eddigi vizsgálatokban Dr. Andley és munkatársai az egerek egyik szemét kezelték a VP1-001 készítménnyel, a kontralaterális, kezeletlen szemek pedig kontrollként szolgáltak. A kezelés befejezése után összehasonlították a két szemet (ábra). Alig várja, hogy olyan maszkolt és randomizált vizsgálatokat végezzen, amelyek a lencse opacitásának kiindulási mérését is tartalmazzák. Dr. Andley szerint ez a kutatás még ebben az évben megkezdődik. Az állatkísérletekkel azonban csak eddig lehet előrehaladni a megértésben. A biztonságosság és hatékonyság humán tesztelése jelentős előrelépés lesz a VP1-001 és az újabb változatok kutatásában.

A szürkehályog farmakológiai kezelésének kifejlesztése során nagy kihívást jelent annak meghatározása, hogy egy kémiai vegyület elegendő koncentrációban és megfelelő ideig tartható-e a lencsében a kívánt eredmény eléréséhez. A második kihívás a változás kimutatásával kapcsolatos. Dr. Andley és munkatársai olyan kvantitatívabb módszert keresnek, amellyel a lencse homályosságának mértékét a kezelés előtt és után értékelni lehet. Elmondta, hogy van egy módosított lencsehomályok osztályozási rendszerük, de ez kevésbé objektív, mint az olyan módszerek, mint a Scheimpflug-fotózás. A cél tehát egy standardizáltabb, objektívebb módszer kidolgozása az eredmények mérésére.

Az életkorral összefüggő szürkehályog mellett – javasolta Dr. Andley – egy lokális szer előnyös lehet a veleszületett szürkehályog kezelésére, amely az alfa-A-kristallin vagy az alfa-B-kristallin mutációja miatt alakul ki. Megjegyezte, hogy a kristályos lencse megtartása ahelyett, hogy eltávolítanák, lehetővé tenné a gyermekszemek normális fejlődését.

A szürkehályog kezelésére szolgáló szemcseppkészítmény ötlete tudományos fikciónak tűnhet, de Dr. Andley arra számít, hogy ez a következő néhány évben reálisabb lehetőséggé válik. Egy ilyen kémiai vegyület hasznossága a szürkehályogon túl a presbyopia kezelésére is kiterjedhet. Elmondása szerint a hipotézis az, hogy a kristályos lencse lágyítása javítaná az akkomodációs amplitúdót.

1. Egészségügyi Világszervezet. Vakság és látáskárosodás. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/blindness-and-visual-impairment. Közzétéve: 2019. október 8. Hozzáférés 2020. január 22.

2. Makley LN, McMenimen KA, DeVree BT, et al. Pharmacological chaperone for α-crystallin partially restores transparency in cataract models. Science. 2015;350(6261):674-677.

3. Molnar KS, Dunyak BM, Su B, et al. A VP1-001 hatásmechanizmusa cryAB(R120G)-asszociált és korral járó szürkehályogban. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019;60(10):3320-3331.

4. Daszynski DM, Santhoshkumar P, Phadte AS, et al. Failure of oxysterols such as lanosterol to restore lens clarity from cataracta. Sci Rep. 2019;9(1):8459.

5. Dunyak B, Su B, Molnar K, et al. Nem-szterol aB-kristallin ligandumok felfedezése mint potenciális szürkehályog-terápiák. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019;60(9):5691.