Molekuláris és celluláris farmakológiaB-973, az α7 nikotinos acetilkolinreceptor új piperazin pozitív alloszterikus modulátora

Az alfa7 (α7) nikotinos acetilkolinreceptor a kognitív zavarok terápiás célpontja. Itt ismertetjük a 3-(3,4-difluorofenil)-N-(1-(6-(6-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)pirazin-2-il)etil)propanamidot (B-973), egy új piperazin-tartalmú molekulát, amely az α7 receptor pozitív alloszterikus modulátoraként hat. A B-973 α7 receptorra gyakorolt hatását elektrofiziológia és radioligand-kötés segítségével jellemezzük. 0,1 mM acetilkolin mellett 1 μM B-973 6-szorosára potenciálta az acetilkolin által indukált csúcsáramokat a maximális acetilkolinhoz (3 mM) képest, és lassította a csatorna deszenzitizációját, ami 6900-szoros töltéstranszfert eredményezett. A B-973 EC50 értéke körülbelül 0,3 μM volt 0,03 és 3 mM közötti acetilkolin-koncentrációknál. 1 μM koncentrációban a B-973 a csúcsáramok acetilkolin EC50 értékét a kontrollban mért 0,30 mM-ról 0,007 mM-ra tolta el. A B-973 lelassította a csatorna deaktiválódását az acetilkolin eltávolításakor (τ=50 s), és növelte az α7 agonista A-585539 affinitását. Exogén módon hozzáadott acetilkolin hiányában a B-973 >1 μM koncentrációban történő alkalmazása nagy metillikakonitin-érzékeny áramokat indukált, ami arra utal, hogy a B-973 nagy koncentrációban Ago-PAM-ként működhet. A B-973 hasznos szonda lesz az α7 receptor aktivitásának alloszterikus modulációval történő növelésének biológiai következményeinek vizsgálatához.