Négyhetes androsztendion-kiegészítés csökkenti a kezelési választ középkorú férfiaknál | British Journal of Sports Medicine

Megbeszélés

A legtöbb vizsgálatnak megfelelően,6,9-12 a szérum androsztendion-koncentrációja jelentősen megnőtt a 200 mg androsztendion bevitelét követő 180 percben. Vizsgálatunk érdekes megállapítása, hogy a 0. napi farmakokinetikai vizsgálat nagyobb AUC-választ eredményezett, mint a 28. napi és a placebo körülmények között. Pontosabban, 28 napos szupplementáció után a farmakokinetikai válasz (AUC) 60%-kal alacsonyabb volt, mint a 0. napon, és már nem volt szignifikánsan nagyobb, mint a placebónál (p = 0,1). Az androsztenedion-koncentráció a 0. időpontban azonban körülbelül háromszor magasabb volt a 28. napi, mint a 0. napi (p = 0,07) és a placebo (p = 0,08) körülmények között. A kiindulási (0. időpont) androsztenedion-koncentrációnak ez a növekedése összhangban volt más, 200 és 300 mg/nap dózisokat alkalmazó vizsgálatokkal7,8,10,11 is. King és munkatársai10 azonban arról számoltak be, hogy a kiindulási androsztenedion-koncentráció 12 hetes kiegészítés után csökkent az öt héthez képest. A mi vizsgálatunkban az androsztendion-koncentráció 0. időpontban bekövetkezett növekedése, valamint a farmakokinetikai válasz jelentős csökkenése a 28 napos szupplementáció után fiziológiai kompenzációs mechanizmusokra utal, amelyek az androsztendion krónikus adagolásához kapcsolódnak. A kompenzáció lehetséges forrásai közé tartoznak a felszívódás, az androgéntermelés, a receptorok száma, a konverzió és a clearance-ráta változásai, amit a tesztoszteron esetében már kimutattak.2,18,19

Ha az androsztendion AUC csökkenése elsősorban a fokozott clearance függvénye lenne, akkor 28 napos kiegészítés után az integrált AUC nagyobb clearance-ráta lenne várható. A 28. napon mért clearance-ráta (24,9 liter/h) azonban nem különbözött jelentősen a 0. napon mérttől (26,1 liter/h). Ezenkívül, ha a 28. napi állapotban az androsztendion nagyobb hányada más hormonokká alakulna át, akkor a tesztoszteron és az ösztradiol megnövekedett koncentrációja lenne várható.

Bár egyes vizsgálatok az androsztendion teljes9,11 és szabad8,9 tesztoszteronná történő átalakulásáról számoltak be 200-300 mg/nap androsztendion beadása után, mások nem.6,10,11. Nehéz értelmezni ezeket az eredményeket a vizsgálati alanyok életkora, a szupplementáció időtartama, a dózis, az adagolás módja, a mért válasz típusa (akut, szemben a krónikus változásokkal) és az akut válaszok értékelésére használt konkrét módszer (AUC, szemben a különböző időpontokban bekövetkezett változással) közötti különbségek miatt. Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a rövid távú (0-7 napos) 200-300 mg/nap androsztendion-kiegészítés fiatalabb férfiaknál akut növekedést eredményezhet a teljes és a szabad tesztoszteron AUC értékében,9,11 de nem, ha az egyes időpontokban bekövetkező változásokat elemzik.6,9 Csak egy vizsgálat számolt be a szabad tesztoszteron koncentráció krónikus növekedéséről négyhetes kiegészítés után8 fiatalabb férfiaknál. Középkorú férfiak esetében kimutatták, hogy a 4-8 héten keresztül adagolt 200-300 mg/nap androsztendion átmenetileg megemeli a szabad és/vagy a teljes tesztoszteronszintet.7,8 Broeder és munkatársai7 azonban arról számoltak be, hogy a teljes és a szabad tesztoszteron koncentrációja 12 hetes szupplementáció után visszatért a kiindulási szintre. Más tanulmányok nem vizsgálták a kiegészítésre adott akut választ idősebb férfiaknál.

A mi vizsgálatunkban integrált AUC-t használtunk a kiegészítésre adott akut válasz értékelésére, mivel ez jobban megbecsüli a hormon megjelenését, metabolizmusát és clearance-ét, szemben az egyes időpontokkal vagy a teljes AUC-val. A teljes tesztoszteron AUC-jának enyhe (p = 0,23) növekedését találtuk a 0. napi állapotban, amely 143%-kal és 148%-kal nagyobb volt, mint a placebóval végzett, illetve a 28. napi vizsgálatokban. Az androsztenedionhoz hasonlóan az összes tesztoszteron farmakokinetikai válasza a 28. napi állapotban 60%-kal csökkent a 0. napi állapothoz képest. Az androsztenedion és az összes tesztoszteron közötti erős korrelációk összhangban vannak ezzel a megállapítással. Továbbá az össztesztoszteron 0. időpontban mért értékei nem emelkedtek szignifikánsan a négyhetes kiegészítés után. Az, hogy az androsztendion bevitele nem eredményez jelentős növekedést az összes tesztoszteron-koncentrációban, több metabolikus szabályozási terület integrált funkciója lehet. Ezek közé a területek közé tartozik a tesztoszteron megnövekedett kiürülési sebessége,2,3,18 a luteinizáló hormon szekréciójának csökkenése,7 és más hormonokká, például ösztradiollá való átalakulása.5,20

A becslések szerint a vérbe de novo bejutó ösztradiol mintegy 50%-a a tesztoszteron aromatizációja révén keletkezik.21 Ezért a tesztoszteron kis mértékű növekedése is elképzelhető, hogy növeli az ösztradiol koncentrációját, különösen férfiaknál. Azok a vizsgálatok, amelyek 100-300 mg/nap androsztenedion-pótlást alkalmaztak, az ösztron és az ösztradiol éhomi és AUC-koncentrációjának jelentős növekedéséről számoltak be.7,8,10-12 A mi vizsgálatunk eredményei azonban nem álltak összhangban ezekkel az eredményekkel, mivel az ösztradiol AUC- vagy 0. időbeli koncentrációjában nem találtunk jelentős különbségeket egyik körülmény között sem. Az a tény, hogy a placebo esetében a 0 időpontban mért átlagos ösztradiol-koncentráció valamivel alacsonyabb volt, mint a másik két feltétel esetében, hozzájárult a placebo feltétel nagyobb integrált AUC-értékeihez. Az egyes ösztradiolválaszok vizsgálata az AUC tekintetében eltérő válaszmintákat mutatott. Egy másik tényező, amely korlátozhatta az ösztradiolmérések érzékenységét, az elemzési módszer volt, mivel az ösztradiol legalacsonyabb kimutatható koncentrációja 73,4 pmol/l a kemilumineszcens immunpróbával. Ráadásul vizsgálatunk nyolc alanyából négynél az ösztradiol koncentrációja 73,4 pmol/l alatt volt (73,4-183,6 pmol/l a normális tartománynak tekinthető),20 háromnál pedig 183,6 pmol/l feletti értékeket mutattak ki a 180 perces mintavételi időszakok során egy vagy több alkalommal.

A hormonkoncentrációk változásai mellett az androgének adása megváltoztathatja az SHBG, a tesztoszteron, a dihidrotesztoszteron és kisebb mértékben az ösztradiol elsődleges transzportfehérjéjének koncentrációját.5 Az SHBG koncentrációjának élettani változásai megváltoztathatják a clearance sebességét, és ezáltal a szabad (nem fehérje) és a fehérjéhez kötött szteroid mennyiségét.22 A plazma SHBG koncentrációja érzékeny a keringő androgén/ösztrogén arány változásaira, és kimutatták, hogy ösztrogén beadásával nő, androgén beadásával pedig csökken.23-25 Vizsgálatunkban azt találtuk, hogy az androsztenedion akut bevitele 58%-kal, illetve 50%-kal csökkentette az SHBG AUC-t az androsztenedion-kiegészítés 0. és 28. napján a placebóhoz képest; azonban egyik változás sem volt jelentős. A mi eredményeinkkel összhangban Wallace és munkatársai26 és Broeder és munkatársai7 nem számoltak be az SHBG-koncentráció szignifikáns változásairól. Ezzel szemben Leder és munkatársai11 a napi átlagos SHBG alapkoncentráció szignifikáns csökkenéséről számoltak be mind a 100, mind a 300 mg/nap adaggal történő hétnapos kiegészítés után. Az SHBG-koncentrációban a kiegészítéssel bekövetkező változások élettani jelentősége nem világos. Vizsgálatok szerint a nem fehérjéhez kötött tesztoszteron alulreprezentálhatja a plazmában a biológiailag aktív részt.27 Továbbá Brown és munkatársai8 arról számoltak be, hogy a kiegészítés megváltoztathatja a dihidrotesztoszteron koncentrációját, amelynek nagyobb lehet a kötődési affinitása az SHBG-hez, mint a tesztoszteroné.28 Vizsgálatunkban a plazma SHBG AUC nem korrelált szignifikánsan az olyan androgének AUC-jával, mint az androsztenedion, a teljes tesztoszteron és a DHEAS, ami arra utal, hogy az SHBG változásai nem magyarázhatók ezen androgének hatása alapján.

Vizsgálatunkban érdekes eredmény volt a hormonkoncentrációk változása az androsztenedionhoz és a tesztoszteronhoz képest. A DHEAS koncentrációja 84%-kal emelkedett a 0. időpontban az androsztenedion 28 napos szupplementációját követően (p = 0,09). Ez a mintázat összhangban van a Broeder és munkatársai által megfigyeltekkel.7 Továbbá, ahogyan az androsztendion és a teljes tesztoszteron esetében is megfigyelhető volt, a DHEAS AUC-válasza ugyanolyan arányban (58%) mutatott csökkenő tendenciát, mint az androsztendion és a teljes tesztoszteron esetében megfigyelt 28 napos kiegészítés után. Az androsztenedion AUC-értéke és a DHEAS-válaszok közötti kapcsolat e változásai a 0. naptól a 28. napig szignifikánsan korreláltak (r = 0,86; p = 0,003). Ezenkívül a teljes tesztoszteron és a DHEAS, valamint az androsztendion és a DHEAS AUC közötti erős korrelációk arra utalnak, hogy e hormonok változásai összefüggnek.

A keringő DHEAS nagy részét (90%-át) a mellékvese választja ki, majd erősebb androgénekké alakítja át.20 Mivel a dehidroepiandroszteron (DHEA) és a DHEAS az androsztenediont megelőzően termelődik, a DHEAS-koncentráció változásai a mellékvese szekréciójának, metabolizmusának vagy kiválasztásának és/vagy enzimaktivitásának változásaihoz kapcsolódhatnak. Kimutatták, hogy az androsztenedion, valamint a tesztoszteron hozzáadása emberi herékből származó szövetkészítményekhez gátolja a dehidroepiandroszteron Δ5,3β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz aktivitását.29 A gátlás hajlamos lenne csökkenteni a DHEA androsztenedionná történő átalakulását, ezáltal növelve a DHEA szérumkoncentrációját. Mivel a DHEA könnyen és reverzibilisen átalakul szulfátkonjugátjává,20 a DHEAS-koncentráció várhatóan szintén növekedne. Ezzel a megállapítással összhangban a Δ5,3β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz-hiányban szenvedő betegeknél a DHEAS plazmakoncentrációja emelkedett.20

Az androsztenedion-kiegészítésnek a lipidprofilra gyakorolt hatását tekintve vizsgálatunk során nem észleltünk változást. Vizsgálatunkban azonban a HDL-koleszterin 13%-os csökkenését (p = 0,21) észleltük. Annak ellenére, hogy ez nem volt “statisztikailag” szignifikáns, a HDL-koleszterin hasonló csökkenéséről számoltak be más vizsgálatokban, amelyekben 200-300 mg/nap adagolást alkalmaztak.7,8,10 A vizsgálatban alkalmazott adagolási séma (egy adag 200 mg/nap v két adag 100 mg) lehet, hogy nem megfelelő ahhoz, hogy a HDL-koleszterinben jelentős változásokat eredményezzen mindössze 28 napos kiegészítéssel. Ezenkívül az elemzés statisztikai ereje (0,23) alacsony volt, ami növeli a II. típusú hiba valószínűségét. A lipidprofil másodlagos kimeneti mérőszám volt, míg a kiegészítésre adott hormonválasz volt az elsődleges kimeneti mérőszám. Így a hasonló kutatási tervet alkalmazó jövőbeli vizsgálatoknak ezt figyelembe kell venniük.

Végezetül a mi vizsgálatunk megerősíti mások7,10,26 vizsgálatát, mivel kimutatta, hogy az androsztenedion nem befolyásolja az antropometriai mutatókat. Ezek közé tartozik a testzsírszázalék, a testtömeg és a derék/csípő arány. Úgy tűnik, hogy nem változtatja meg a nyugalmi szívfrekvenciát, a vérnyomást vagy a hangulati állapotot sem. Két alany a hangulati ingadozások és az agresszió/ellenségesség növekedéséről számolt be, egy másik pedig a hajnövekedés növekedéséről számolt be négy hét androsztenedion-kiegészítés után. Egyébként sem az androsztenedion-, sem a placebókísérletekben nem érkezett személyes beszámoló egyéb, jellemzően a szteroidadagolással összefüggő változásokról, mint például akne vagy nemi vágy.

Az androgén/pro-hormon-kiegészítőkről nem mutatták ki, hogy fokoznák a teljesítményt, kedvezően változtatnák a testösszetételt, vagy pozitívan befolyásolnák a jó egészséggel összefüggő különböző paramétereket fiatalabb vagy középkorú férfiaknál.6-8,10-12,26 Ezenkívül az endogén hormonkoncentrációk esetleges megváltozása, beleértve az androsztendiont megelőző gyengébb androgének emelkedett koncentrációját, aggodalomra ad okot, mivel a hosszú távú hatás a korábban egészséges férfiaknál nem ismert. Érdekes módon az androsztendion-kiegészítésre adott farmakokinetikai válasz már 28 napos kiegészítés után csökken. Végül, ez a vizsgálat nem szolgáltat bizonyítékot arra sem, hogy a 200 mg/nap androsztenedionnal történő kiegészítés jelentősen megemelné a tesztoszteron-koncentrációt. Ez a vizsgálat további aggodalmakat vet fel azzal kapcsolatban, hogy az androsztendion-kiegészítés a hormonális profil olyan változásaihoz vezethet, amelyek csökkentik a kiegészítés akut hatásait, és megemelik a tesztoszteron előtti hormonok alapkoncentrációját.