Pediatric aplastic anemia treatment patterns and responses; power in the numbers

BY admin
|

In this edition of Haematologica, Rogers et al., 25 önálló intézményt képviselve közösen számolnak be az Észak-amerikai Gyermek-Aplasztikus Anémiás Konzorcium (NAPAAC) keretében gyűjtött, 314 (1-20 éves), aplasztikus anémia (AA) diagnózissal rendelkező gyermekbetegből álló kohorszban a diagnosztikai megközelítésekre, az alkalmazott terápiákra és a válaszokra vonatkozó eredményeikről.1 Ez a tanulmány számos fontos üzenetet emel ki; különösen az összegyűjtött nyilvántartási adatok erejét egy ritka betegségben, a diagnosztikai kritériumok újratesztelésének és folyamatos finomításának szükségességét, hogy azok megfeleljenek a valós céloknak, az immunszuppresszív terápiára (IST) adott válasz és visszaesés mintáit gyermekgyógyászati környezetben, beleértve a gyermekeknél alkalmazott IST eredményeinek jelentős különbségeit a felnőttekéhez képest, valamint az allogén őssejt-transzplantáció (HCT) fontosságát a refrakter vagy visszaeső betegség kezelésében.

Bár az AA az élet bármely szakaszában érintheti az embereket, és a jól ismert bimodális életkori előfordulási csúcs az idősebb gyermekek/fiatal felnőttek és a hatvan év felettiek körében figyelhető meg, ez egy ritka állapot, amely gyakran diagnosztikai dilemmát jelent, mivel a szerzett AA-t a fiatalabb betegeknél az öröklött csontvelő-elégtelenségi szindrómák, az idősebb betegeknél pedig a hipoplasztikus myelodysplasia differenciáldiagnózisa zavarhatja. A klinikai megjelenés ezen eltérései és a patofiziológia lehetséges különbségei a gyermek- és felnőtt AA-betegek között hangsúlyozzák annak fontosságát, hogy a gyermekkori esetekre vonatkozó adatsorok alapján elemezni lehessen a megjelenés, a diagnózis és a kezelés eredményeit, és ezáltal konszenzuson alapuló terápiás algoritmusokat lehessen ajánlani, különösen egy olyan környezetben, ahol a gyakorlatban jelentős történelmi eltérések tapasztalhatók.2

A Rogers és munkatársai elemzésének meglátásai jelentős tisztánlátást nyújtanak a gyermekkori AA számos kezelési kérdése körül, de számos más kérdést is felvetnek, amelyek vagy folyamatos elemzésre várnak, ahogy az adatkészletük tovább bővül és érik, vagy prospektív vizsgálatokban tesztelendő hipotézisekként.

A konzorciumi elemzés gyakorlati eredménye az 1976-ban először leírt, az AA diagnózisára vonatkozó módosított Camitta-kritériumok alkalmazhatóságának valós világbeli értékelése.3 Ezeket a diagnosztikai kritériumokat a nemzetközi irányelvek még mindig ajánlják az AA súlyosságának értékelésére.4 Ezekben a kritériumokban a csontvelő hipocellularitásának és a perifériás vér citopéniáinak mélysége mellett a retikulociták száma is szükséges mind az AA diagnosztikai kritériumaként, mind pedig a súlyossági besorolás segítésére. A NAPAAC egy korábbi elemzése során azonban megállapították, hogy a retikulocita-értékek intézményenként jelentősen eltérnek, ami bizonytalanná teszi a diagnosztikai kritériumokba való bevonásukat.2 E rejtély megoldására Rogers és munkatársai azt az érdekes megfigyelést tették adatsorukból, hogy gyermekkori kohorszukban a diagnózis felállításakor nem volt korreláció a hemoglobin és a retikulocitaszám között, és azt javasolják, hogy a hemoglobin pontosabb és klinikailag relevánsabb paraméter lehet, amelyre a kezelési döntéseket alapozni lehet. Bár a Camitta-kritériumok kiállták az idő próbáját, és használatuk erős ajánlás, néhány elemük viszonylag gyenge minőségű C szintű forrásadatokon alapul4. A Rogers és munkatársai által ismertetett megállapítások ismételten hangsúlyozzák a diagnosztikai kritériumok folyamatos felülvizsgálatának és módosításának fontosságát, amint új adathalmazok – például a NAPAAC által összeállítottak – kerülnek kézhez.

Hasonlóképpen, a klinikai gyakorlat jelenlegi mintáinak és a konszenzusos irányelvekhez való igazodás mértékének az együttműködő csoportok általi összegyűjtése és leírása fontos eleme a gyakorlat folyamatos fejlesztésének, különösen a ritka állapotok esetében, ahol az egyéni intézményi tapasztalatok korlátozottak lehetnek. Jelenleg az egyik legszélesebb körben elfogadott kezelési döntés a fiatal AA-betegek kezelésében az, hogy a 40 év alatti betegeknek HLA-kompatibilis testvérdonorral (MSD) rendelkező HCT-t ajánlanak fel.74 Az MSD-vel nem rendelkezők esetében az IST-t antitimocita globulinnal (ATG), leggyakrabban lóból származó antitimocita globulinnal, ciklosporinnal kombinálva alkalmazzák kezdeti terápiaként, a nem rokon donorból (UD) származó HCT-t pedig azoknak tartják fenn, akik nem reagálnak vagy az IST után visszaesnek. A Rogers és munkatársai elemzésében vázolt kohorszból a másodvonalbeli terápiaként végzett HCT-k többségében UD-t alkalmaztak, ami azt jelzi, hogy nem volt MSD az előzetes felhasználáshoz, és azoknál, akik végül MSD-től kaptak másodvonalbeli HSCT-t, nem világos, hogy miért nem ezt a donort használták az előzetes beállításban. Erre a konkrét kérdésre a NAPAAC jövőbeli elemzései adhatnak választ.

A Rogers és munkatársai elemzése szembetűnő különbséget mutatott a gyermekbetegek IST-t követő kimenetelében a felnőtt betegek történeti kohorszához képest. Míg a teljes válasz (CR) az IST-vel kezelt felnőttek mindössze 10%-ánál fordult elő,8 a gyermekkori kohorszban a CR aránya közel 60% volt. E kiváló válaszadási arány ellenére a folyamatos események mintája, beleértve a halálozást, a visszaesést vagy a hematológiai malignitássá alakulást az IST-t követően, kiábrándító, 62%-os 5 éves eseménymentes túlélést (EFS) eredményezett, hasonlóan a Yoshida és munkatársai által bemutatott eredményekhez6. Az események folytatódó mintázatának megállapítása még az IST-vel végzett látszólag sikeres terápia után is megerősíti azt a nézetet, hogy a perifériás vér paramétereinek és a csontvelő sejtszerkezetének normalizálódása az immunszuppressziót követően nem jelenti a vérképzőszervi klonalitás és/vagy az immunológiai repertoár normalizálódását, és ennek következtében az egykor aplasztikus csontvelő továbbra is ki van téve a visszatérő aplasia, a klonális evolúció és/vagy a malignus transzformáció folyamatos kockázatának (1. ábra).

1. ábra: A vérképző őssejtek (HSC) immunmediált támadása és a terápiára adott lehetséges válaszok. IST: immunszuppresszív terápia; HCT: vérképző őssejt-transzplantáció.

A gyermekkori AA-ban a válasz és az azt követő relapszus (vagy más esemény) mintázatának leírása legalább három fontos kérdést vet fel. Először is, mi a legmegfelelőbb mentőterápia a kezdeti IST után visszaeső betegek számára? Másodszor, tekintettel a visszaesés/események magas arányára, a HCT-t bármilyen megfelelő donorból származó donorral kellene-e első vonalbeli terápiának tekinteni gyermekeknél? Harmadszor, vannak-e olyan jobb biomarkerek fejlesztés alatt, amelyek nagyobb útmutatást adhatnak az említett kezelési lehetőségek közötti választáshoz? Az első kérdéssel kapcsolatban a Rogers és munkatársai tanulmánya egyértelmű útmutatást nyújt. Újabb kezelésre 35%-ban volt szükség, és az allogén HCT-vel végzett másodvonalbeli kezelés jobb EFS-t kínált, mint a második IST-kezelés. Az IST-re adott instabil válaszok és a HCT-re adott tartós válaszok magas aránya együttesen hozzájárul ahhoz a kialakulóban lévő vitához, hogy a bizonyítottan AA-ban szenvedő gyermekbetegek esetében a bármely (rokon vagy nem rokon) donorból származó HCT előnyösebb-e az IST-vel szemben kezdeti terápiaként. Erre a kérdésre egyértelműen egy randomizált klinikai vizsgálat adhatná meg a legjobb választ, bár egy ilyen vállalkozás hosszú távú elkötelezettséget igényelne a megvalósítható felhalmozáshoz, és valószínűleg csak az olyan konzorciumokon keresztül lenne sikeres, mint a NAPAAC. Végül pedig kritikusan fontos a biomarkerek fejlesztése a klonális korlátozás mértékének (és így a klonális progresszió kockázatának) és/vagy a folyamatban lévő immunológiai támadás (és így az IST utáni visszaesés) pontosabb meghatározásához, hogy segítsen eldönteni, hogy IST-t vagy HCT-t kell-e felajánlani kezdeti terápiaként. Egyértelmű, hogy azokban a vizsgálatokban, ahol a genomikai vagy citogenetikai elemzéssel a korlátozott klonalitás nyilvánvalóvá vált, az IST rosszabb eredményt hozott, ami azt jelzi, hogy az őssejtkészlet értékelésére irányuló érzékenyebb technikákkal megalapozottabb terápiás döntéseket kellene hozni.9 Valószínű, hogy csak a konzorciumok összehangolt erőfeszítései révén sikerül elegendő biomarker-mintát összegyűjteni ahhoz, hogy elkezdjük kezelni ezt a kielégítetlen igényt.

A választott terápia klinikai eredményének egyik egyértelmű meghatározója az, hogy a diagnózis milyen bizonyossággal kerül felállításra. Egyre inkább elismerik, hogy az idiopátiás AA-nak vélt tünetek mögött okkult konstitúciós csontvelő-elégtelenségi szindrómák is állhatnak, ami jelentős hatással van a betegek kezelésére. Az egyre könnyebben elérhető telomerhossz-értékelési technikák10 és a mögöttes csíravonal-léziók11 értékelésére szolgáló újgenerációs szekvenálás révén az AA számos esetének átminősítése valószínűsíthető mind az új esetek prospektív feldolgozása, mind az archív diagnosztikai minták retrospektív vizsgálata során, ami további információkat fog szolgáltatni a jövőbeli kezelési algoritmusokhoz. Mivel a diagnosztika fontosságának nagyobb klinikai elismerése nagyobb diagnosztikai technikai kapacitással találkozott, a konszenzusos ajánlások egyre inkább magukban foglalják a konstitúciós szindrómák kromoszómafragilitás-vizsgálattal történő értékelését minden 50 évesnél fiatalabb AA-betegnél. A közeljövőben valószínűleg a telomerhossz-értékelés is bekerül a rutinszerűen elvégzendő munkacsoportba.4 Ezen irányelveket tükrözve Rogers és munkatársai leírják, hogy míg a kromoszómafragilitás vizsgálatát a legtöbb gyermeknél elvégezték, a telomerhossz-értékelést csak egyharmaduknál végezték el a diagnózis felállításakor.

A nyilvántartások kulcsfontosságú eszközök a ritka betegségben szenvedő betegek és családjaik eredményeinek javítására irányuló erőfeszítésekben. A ritka adatok szabványosított formában történő összegyűjtésére szolgálnak, hogy a későbbi elemzéshez értelmezhető mintanagyságot érjenek el, és lehetővé teszik a történeti vagy nemzetközi kohorszokkal való összehasonlítást, megkönnyítik az együttműködést, hipotéziseket generálnak a jövőbeli teszteléshez, és keretet biztosítanak az annotált mintagyűjtéshez és a transzlációs kutatáshoz. Továbbá a nyilvántartásban való részvétel hozzájárul az új esetek következetes és teljes körű feldolgozásának eléréséhez, és eszközt biztosít az oktatási lehetőségek megfogalmazásához és terjesztéséhez, beleértve a multidiszciplináris megbeszéléseket, amelyekre oly gyakran van szükség a ritka állapotok kezelésében. A nyilvántartások lehetővé teszik a betegek azonosítását, tájékoztatnak az epidemiológiai értékelésekről és a szükséges területekről, és segíthetnek a szűkös erőforrások elosztásában. A nyilvántartások megkönnyíthetik a klinikai vizsgálatok megvalósíthatóságának értékelését és tervezését. A különösen az AA-ra összpontosító regiszterek fontosságát tükrözi az AA-ra vonatkozó nemzeti kimeneti adatokat leíró publikációk növekvő száma14122. A Haematologica e számában Rogers és munkatársai fontos hozzájárulást tettek ehhez az adathalmazhoz, tájékoztatva az optimális diagnosztikai és terápiás megközelítésekről, és ami ugyanilyen fontos, rávilágítva a további kutatás és vita lehetőségeire a gyermekkori AA-ban.

Lábjegyzetek

  • FinanszírozásLF a Maddie Riewoldt’s Vision felsőfokú ösztöndíjjal támogatja a csontvelő-elégtelenségben.
  1. Rogers ZR, Nakano TA, Olson TS. Gyermekkori aplasztikus anémia immunszuppresszív terápiája: az Észak-amerikai Gyermekkori Aplasztikus Anémia Konzorcium tanulmánya. Haematologica. 2019; 104(10):1974-1983. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2018.206540Google Scholar
  2. Williams DA, Bennett C, Bertuch A. Diagnosis and treatment of pediatric acquired aplastic anemia (AAA): an initial survey of the North American Pediatric Aplastic Anemia Consortium (NAPAAC). Pediatr Blood Cancer. 2014; 61(5):869-874. PubMedhttps://doi.org/10.1002/pbc.24875Google Scholar
  3. Camitta BM, Thomas ED, Nathan DG. Súlyos aplasztikus anémia: a korai csontvelőátültetés akut mortalitásra gyakorolt hatásának prospektív vizsgálata. Blood. 1976; 48(1):63-70. PubMedGoogle Scholar
  4. Killick SB, Bown N, Cavenagh J. Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia. Br J Haematol. 2016; 172(2):187-207. PubMedhttps://doi.org/10.1111/bjh.13853Google Scholar
  5. Dufour C, Pillon M, Passweg J. Outcome of aplastic anemia in adolescence: a Severe Aplastic Anemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation felmérése. Haematologica. 2014; 99(10):1574-1581. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2014.106096Google Scholar
  6. Yoshida N, Kobayashi R, Yabe H. A súlyos aplasztikus anémia első vonalbeli kezelése gyermekekben: csontvelő-átültetés megfelelő családi donorból versus immunszuppresszív terápia. Haematologica. 2014; 99(12):1784-1791. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2014.109355Google Scholar
  7. Bacigalupo A. Hogyan kezelem a szerzett aplasztikus anémiát. Blood. 2017; 129(11):1428-1436. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2016-08-693481Google Scholar
  8. Townsley DM, Scheinberg P, Winkler T. Eltrombopag hozzáadása a standard immunszuppresszióhoz a plasztikus anaemia esetén. N Engl J Med. 2017; 376(16):1540-1550. Google Scholar
  9. Yoshizato T, Dumitriu B, Hosokawa K. Somatic Mutations and Clonal Hematopoiesis in Aplastic Anemia. N Engl J Med. 2015; 373(1):35-47. PubMedhttps://doi.org/10.1056/NEJMoa1414799Google Scholar
  10. Lai TP, Wright WE, Shay JW. Telomerhossz-mérési módszerek összehasonlítása. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2018; 373(1741)Google Scholar
  11. Ghemlas I, Li H, Zlateska B. Improving diagnostic precision, care and syndrome definitions using comprehensive next-generation sequencing for the inherited bone marrow failure syndromes. J Med Genet. 2015; 52(9):575-584. PubMedhttps://doi.org/10.1136/jmedgenet-2015-103270Google Scholar
  12. Contejean A, Resche-Rigon M, Tamburini J. Aplastic anemia in the elderly: országos felmérés az Aplastic Anemia Francia Referencia Központjának megbízásából. Haematologica. 2019; 104(2):256-262. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2018.198440Google Scholar
  13. Vaht K, Goransson M, Carlson K. A szerzett aplasztikus anémia előfordulása és kimenetele: valós adatok a 2000-2011 között Svédországban diagnosztizált betegekről. Haematologica. 2017; 102(10):1683-1690. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2017.169862Google Scholar
  14. Zhu XF, He HL, Wang SQ. Az aplasztikus anémia jelenlegi kezelési mintái Kínában: A Prospective Cohort Registry Study. Acta Haematol. 2019;1-9. Google Scholar