A J-ALEX vizsgálat - a frontvonalbeli alectinib az új kezelési standard? | RegTech

A metasztatikus anaplasztikus limfóma kináz (ALK) pozitív nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő betegek esetében az első- és másodvonalbeli terápiás lehetőségek egyre összetettebbé válnak. Az Egyesült Államokban mind a crizotinib, mind a ceritinib az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) engedélyével rendelkezik az upfront beállításban történő alkalmazásra, a ceritinib, az alectinib és legutóbb a brigatinib pedig mind megkapta az FDA engedélyét a crizotinibre adott betegség progresszióját követően a második vonalban történő alkalmazásra (1). Számos más ALK-tirozinkináz-gátlót (TKI) is vizsgálnak, a lorlatinib nemrégiben kapta meg az FDA áttörést jelentő, másodvonalbeli kezelésként való elismerését, és az ensartinib is jelentős hatékonyságot mutatott az ALK TKI-val előkezelt betegeknél (2,3).

A crizotinibet tartalmazó PROFILE 1014 és a ceritinibet tartalmazó ASCEND-4 fázisú III. frontvonalbeli vizsgálatokban ezeket a szereket közvetlenül összehasonlították a platina-kettős kemoterápiával a kezelésre naiv ALK-pozitív előrehaladott NSCLC-s betegeknél. Mindkét vizsgálat teljesítette az elsődleges végpontot, azaz a progressziómentes túlélés (PFS) javulását a standard kemoterápiához képest (4,5). A naponta kétszer 250 mg krizotinib a ciszplatinhoz vagy karboplatinhoz plusz pemetrexedhez képest 10,9 versus 7 hónapos PFS-előnyt és 74%-os objektív válaszarányt (ORR) mutatott a kemoterápia 45%-ával szemben (4). Az ASCEND-4 vizsgálatban a napi 750 mg ceritinib 16,6 hónapos medián PFS-t eredményezett, szemben a ciszplatin vagy karboplatin plusz pemetrexed négy ciklusával, amelyet pemetrexed fenntartás követett, 8,1 hónappal (HR 0,55, 95% CI 0,42-0,73). A ceritinib esetében az ORR 72,5% volt, szemben a kemoterápia 26,7%-ával (5). A crizotinib ezt követően, 2013 novemberében kapta meg az engedélyt, mint a frontvonalban alkalmazott szer, a ceritinibet pedig 2017 májusában engedélyezte az FDA mint upfront opciót.

A fenti, kemoterápiát összehasonlítóként használó vizsgálatok vizsgálati tervével ellentétben a J-ALEX vizsgálat volt az első randomizált III. fázisú vizsgálat, amely közvetlenül összehasonlított két ALK-gátlót (alectinib versus crizotinib) az első vonalbeli kezelésben (6). Az alectinib egy ismert hatásos második generációs ALK-gátló, amely jelentős központi idegrendszeri (CNS) penetrációval, valamint a crizotinib számos ismert rezisztenciamutációjával szembeni aktivitással rendelkezik (7). Egy kemoterápiával előkezelt, de ALK-inhibitor-naiv, ALK-pozitív NSCLC-s betegek egykarú, japán I/II. fázisú vizsgálatában az alectinib 93,5%-os ORR-t mutatott, az adatok elemzésének időpontjában el nem ért medián PFS mellett (8). Ez a lenyűgöző válasz és a meghosszabbított PFS megalapozta a nagyobb, III. fázisú J-ALEX vizsgálatot, amelynek vizsgálati tervét és eredményeit az alábbiakban tárgyaljuk.

A J-ALEX vizsgálat egy nyitott, III. fázisú multicentrikus vizsgálat volt, amelyet kizárólag Japánban, 41 vizsgálóhelyen végeztek. 2013 novembere és 2015 augusztusa között 207, IIIB/IV. stádiumú ALK-pozitív NSCLC-ben szenvedő japán beteget, akik korábban 0-1 soros kemoterápiában részesültek, de nem kaptak korábbi ALK TKI-t, randomizáltak napi kétszer 300 mg alectinib vagy napi kétszer 250 mg crizotinib kezelésre. A betegeknek legalább 20 évesnek kellett lenniük, és az ALK-pozitivitást immunhisztokémiával (IHC) és fluoreszcens in-situ hibridizációval (FISH), vagy valós idejű polimeráz láncreakcióval (RT-PCR) igazolták, ha az előbbi vizsgálatok nem voltak egyértelműek. A betegeknek legalább egy mérhető elváltozással kellett rendelkezniük, és a választ a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 alapján mérték. A betegeket kizárták, ha korábban ALK-gátlót kaptak, ha jelenlegi vagy korábbi radiográfiás bizonyítékuk volt intersticiális tüdőbetegségre, ha tüneteket okozó agyi vagy leptomeningeális metasztázisuk volt, vagy bármilyen típusú, drénezést igénylő folyadékgyülem (6).

A betegeket 1:1 arányban randomizálták, hogy alectinibet vagy crizotinibet kapjanak, további rétegzéssel a teljesítmény-státusz, a betegség stádiuma vagy a kezelési vonal szerint. A betegek jellemzői összességében kiegyensúlyozottak voltak, egy kivétellel: a crizotinib csoportban a betegek 27,9%-ánál volt jelen agyi áttét, szemben az alectinib csoport 13,6%-ával. Érdekes módon mindkét karban a betegek körülbelül egyharmada kapott egy sor kemoterápiát a belépés előtt. Az elsődleges végpont a PFS volt, a másodlagos végpontok pedig a teljes túlélés (OS), az ORR, a válasz időtartama (DOR), a válaszadásig eltelt idő (TTR), az egészséggel kapcsolatos életminőség, a biztonság, valamint az agyi metasztázis kialakulásáig eltelt idő, ha a kiinduláskor nem volt, illetve az agyi metasztázis progressziójáig eltelt idő, ha a kiinduláskor jelen volt (6).

A tervezett időközi elemzés idején a PFS mediánját az alectinib karban nem érték el (20,3 hónap a CI alsó határán), a crizotinib karban pedig 10,2 hónap volt (HR 0,34, 99,7% CI 0,17-0,70). Az alectinib ORR a kezelési szándékkal kezelt populációban 85,4% (95% CI 78,6-92,3) volt, szemben a crizotinib karban mért 70,2%-kal (95% CI 61,4-79). Az agyi metasztázisban szenvedő betegek alcsoportjában szintén feltűnően jobb volt a válasz az alectinibre (HR 0,08, 95% CI 0,01-0,61). A kiinduláskor agyi metasztatikus elváltozással rendelkező betegek esetében az agyi metasztatikus elváltozás kialakulásáig vagy a halálozásig eltelt idő HR értéke 0,16 (95% CI 0,02-1,28) volt, míg a kiinduláskor agyi metasztatikus elváltozással nem rendelkező betegek esetében az agyi metasztatikus elváltozás kialakulásáig vagy a halálozásig eltelt idő HR értéke 0,41 (95% CI 0,17-1,01) volt. Minden fokozatú mellékhatás az alectinibnek kedvezett, a leggyakoribb mellékhatások az alectinib karban a székrekedés (35%), a nasopharyngitis (20,4%) és a dysgeusia (18,4%) voltak. A crizotinib karban a hányinger (74%), a hasmenés (73,1%), a hányás (57,5%), a látászavarok (54,8%), a dysgeusia (51,9%), a székrekedés (44,2%) és a transzamináz-emelkedés (31%) volt jelentősen gyakoribb. Az OS tekintetében az adatok jelenleg még kiforratlanok. Ezen eredmények alapján a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az alectinibnek az ALK-pozitív előrehaladott NSCLC első vonalbeli kezelésében az új kezelési standarddá kell válnia (6).

A vizsgálat eredményei mindenképpen meggyőzőek. A vizsgálat fő hátrányai közé tartozik, hogy (I) kizárólag japán betegeken végezték; (II) a betegek viszonylag nagy százaléka már részesült kemoterápiában; és (III) a crizotinib-karban az alectinib-karhoz képest lényegesen nagyobb volt az agyi metasztázisban szenvedő betegek aránya, összességében azonban a vizsgálat jól sikerült, és úgy tűnik, hogy az utóbbi két tényező nem befolyásolta negatívan az eredményeket. A legfontosabb kérdés, amely a J-ALEX első eredményeinek 2016-os ASCO-n való bemutatása után merült fel, az volt, hogy az alectinibnek fel kell-e váltania a crizotinibot a felmenő kezelésben? Túlélési adatokat nem közöltek, és a szakértők megfelelően vitatták, hogy ezek az eredmények szélesebb populációra is alkalmazhatók-e. Japánban a lenyűgöző PFS-előny az elviselhetőbb mellékhatásprofillal és a jobb CNS-penetrációval kombinálva az alectinib japán engedélyezéséhez vezetett első vonalbeli választásként. Bár a világ többi részén némi szkepticizmus maradt, mivel a várva várt ALEX-vizsgálat eredményeit várták, hogy kiderüljön, a J-ALEX eredményei globális szinten is megerősíthetők-e.

Az ALEX-eredményekre mindössze egy évet kellett várni: a J-ALEX-et a 2016-os ASCO-n, az ALEX-et pedig a 2017-es ASCO-n mutatták be, és 2017 júniusában egyidejűleg publikálták. Az ALEX vizsgálat egy 31 ország 161 helyszínén indított nemzetközi III. fázisú vizsgálat volt, amelyben 303 kezelés-naiv ALK-pozitív, áttétes NSCLC-s beteget randomizáltak napi kétszer 600 mg alectinib vagy napi kétszer 250 mg crizotinib kezelésre, és ismét a PFS volt az elsődleges végpont (9). A másodlagos végpontok közé tartozott a CNS-progresszióig eltelt idő, az ORR, a DOR, az OS, az életminőség és a biztonságosság. A crizotinib karban 17,6 hónapos, az alectinib karban 18,6 hónapos követési idő után az alectinib karban nem érték el a medián PFS-t, szemben a crizotinib esetében 11,1 hónappal (HR 0,47, 95% CI 0,34-0,67, P<0,001). A hatás szinte minden alcsoportban megfigyelhető volt, kivéve a dohányosokat és a 2-es ECOG-értékű betegeket, bár ezek kis betegszámot képviseltek. A CNS progresszióig eltelt idő szintén szignifikánsan hosszabb volt az alectinib mellett, a CNS progresszió 12 hónapos előfordulási aránya 9,4% (95% CI 5,4-14,7) volt az alectinib mellett, szemben a 41,4%-kal (95% CI 33,2-49,4) a crizotinib karban. A kiinduláskor mérhető CNS-metasztázissal rendelkező betegek 81%-ánál (95% CI 58-95) volt válasz az alectinib karban, szemben a crizotinib kar 50%-ával (95% CI 28-72), és az alectinib karban 38%-uknál teljes választ értek el. Az ORR 82,9% (95% CI 76-88,5) volt az alectinib karban, míg a crizotinib karban 75,5% (95% CI 67,8-82,1), és az alectinib karban a betegek 41%-ánál jelentkeztek 3-5. fokozatú mellékhatások, míg a crizotinib karban 50%-nál. A medián OS-adatok az elemzés idején még nem voltak kiforrottak, de egyik karnak sem kedveztek egyértelműen (9).

Az ALEX vizsgálat felépítése abban különbözött a J-ALEX-től, hogy a vizsgálati populációban több országból származó betegek voltak, az alkalmazott alectinib dózisa napi kétszer 600 mg volt a napi kétszer 300 mg-hoz képest, és a betegek kezelési naivak voltak, míg a J-ALEX vizsgálatban résztvevők kezdetben kemoterápiában részesülhettek. A két vizsgálat eredményei mindazonáltal szorosan tükrözték egymást, és egyértelműen kimutatták, hogy frontvonalban az alectinib a PFS, az ORR, a CNS-válasz és a toxicitás tekintetében jobb, mint a crizotinib. Úgy tűnik, hogy a J-ALEX vizsgálatban a napi kétszer 300 mg, szemben az ALEX vizsgálatban alkalmazott napi kétszer 600 mg-os adagolással, hasonló válaszadási arányt és potenciálisan alacsonyabb mellékhatásokat eredményezett: a J-ALEX vizsgálatban a betegek 26%-ánál fordult elő legalább egy 3-as vagy 4-es fokozatú mellékhatás, míg az ALEX vizsgálatban 41%-ánál legalább egy 3-as fokozatú mellékhatás. Ami a CNS-választ illeti, a J-ALEX vizsgálatban az alectinib karban a betegek mindössze 13,6%-ánál volt mérhető agyi elváltozás, míg az ALEX vizsgálatban 42%-ánál, így annak ellenére, hogy mindkét vizsgálatban érzékelhető volt a CNS-válasz, nehéz dózisösszehasonlítást végezni a J-ALEX kis CNS-pozitív mintanagysága miatt. Mindazonáltal ezek az adatok megerősítik az alectinib jelentős CNS penetrációját, ami a második generációs ALK-gátlók további előnye az első osztályú crizotinibhez képest.

Mivel mind a J-ALEX, mind az ALEX sikere kimutatta az alectinib fölényét a crizotinibhez képest a frontvonalban, fontos kérdésként merül fel a következő: Jobb-e egy második generációs ALK-gátlóval, például alectinibbal vagy ceritinibbal kezdeni, vagy előnyösebb a szekvenciális terápia crizotinibbal, majd a progresszió idején egy második generációs ALK-gátlóval? Mivel a J-ALEX- és ALEX-vizsgálatok OS-adatai éretlenek, hipotetikusan elemezni lehet a PFS-t. Ha a PROFILE 1014 vizsgálatban látott átlagos PFS az első vonalbeli crizotinib esetében 11 hónap körül van, és az alectinib vagy ceritinib esetében a crizotinib progressziójának időpontjában 7-8 hónap körül van (10,11), akkor egy célzott második generációs frontline hatóanyagnak meg kellene haladnia a 19 hónapot ahhoz, hogy a szekvenciális megközelítésnél jobbnak lehessen tekinteni. Mind a J-ALEX, mind az ALEX vizsgálatban az alectinib az elemzés időpontjában még nem érte el a PFS mediánját, bár mivel a PFS CI-k alsó vége 20,3, illetve 17,7 hónap volt a J-ALEX-ben és az ALEX-ben, a tendencia minden bizonnyal meghaladja a 19 hónapot. A legújabb engedélyezett másodvonalbeli szer, a brigatinib egy korábban kezelt ALK-pozitív NSCLC-s betegeken végzett I/II. fázisú vizsgálatban 13,2 hónapos medián PFS-t mutatott, ez az első ALK TKI, amely legalább a másodvonalbeli kezelésben egy évnél hosszabb PFS-t mutatott (12). Ez még tovább tolja előre a szekvenciális PFS hipotetikus határát, ha a krizotinibot előbb egy olyan gyógyszer követi, mint a brigatinib.

Az első vonalbeli szer kiválasztása tehát talán kissé összetettebb, mint amilyennek látszik. Összességében azonban a J-ALEX és az ALEX eredményei az upfront alectinib alkalmazásával meggyőzőek és megismételhetőek, egyértelműen kimutatták a PFS előnyét, valamint az alectinib jobb tolerálhatóságát és CNS penetrációját a crizotinibhez képest. Nehéz lenne elképzelni, hogy az alectinibet ne hagyja jóvá az FDA első vonalbeli kezelésként, és ne váltsa fel a crizotinibet mint új standard kezelési módot. Továbbá, ha a túlélési adatok pozitívak lesznek, az alectinib kétségtelenül az ALK-gátló lesz az első számú ALK-gátló az ALK-pozitív előrehaladott NSCLC-s betegeknél. A ceritinib előzetes alkalmazása egy kicsit kevésbé egyértelmű, és népszerűségét korlátozhatja a standard adagolás mellett jelentkező fokozott GI-toxicitás, bár ez mérsékelhető alacsonyabb adagolással és a gyógyszer étkezés melletti szedésével.

Mivel nincsenek biztos túlélési adatok, amelyek az egyik ALK-gátlót a másikkal szemben támogatnák, elmondható, hogy minden beteghez egyénileg kell viszonyulni a terápia tekintetében, több tényező figyelembevételével. A különböző ALK-gátlókhoz való hozzáférés, az egyes gyógyszerek mellékhatásai, az alapbetegségek, a beteg preferenciái, a költségek, a CNS-metasztázisok jelenléte és a szekvenciális terápia várható hatása mind fontos szempontok. Az ALK-pozitív NSCLC kezelését egyre inkább az ALK-rezisztencia mutációk is meghatározzák, mivel ezek a mutációk egyre gyakoribbak a második generációs ALK-gátlókkal történő kezelés után, és a G1202R mutáció valamennyi második generációs gyógyszerrel szemben rezisztenciát okoz (13). Talán nem is annyira az számít, hogy egy beteg milyen ALK-gátlóval kezdi a kezelést, hanem inkább az, hogy a fejlődő tumorbiológia alapján hogyan kezeljük a betegeket, egy adott mutációra érzékenynek bizonyuló ALK-gátlóhoz illesztve őket. Más rezisztencia-mechanizmusok is szerepet játszanak, és ezeket figyelembe kell venni a későbbi terápia során. A személyre szabott gondozásnak ez a szintje lehet az, amely végső soron az NSCLC-betegek ezen alcsoportjában a leghosszabbá teheti az életet.

Összefoglalva, hihetetlen belegondolni, hogy 2011 augusztusa előtt a kemoterápia volt az egyetlen lehetőség az ALK-pozitív, előrehaladott betegségben szenvedő NSCLC-betegek számára. Ma már összesen négy, az FDA által jóváhagyott ALK-terápia létezik, és továbbiak vannak fejlesztés alatt. A frontvonalban továbbra is a crizotinib és a ceritinib az FDA által jóváhagyott lehetőségek, bár ez a terápiás helyzet hamarosan megváltozik a J-ALEX és az ALEX vizsgálatok fent említett eredményeinek fényében. Ezenkívül mind a brigatinib, mind az ensartinib jelenleg értékelés alatt áll a crizotinibhez képest, mint frontvonalbeli szerek, és ezek az eredmények tovább módosíthatják az upfront kezelési algoritmust (14,15). Az ALK-pozitív NSCLC kezelésének jövője kétségtelenül ígéretes, mivel számos terápiás lehetőség áll rendelkezésre mind a frontvonalban, mind a progresszió után.