Mi okozza az izomatónia REM-ben? | RegTech

BROOKS ÉS PEEVER1 FONTOS ÉS PROVOKÁTÍV KÖZLEMÉNYE Kísérleteket ír le szabadon élő felnőtt patkányokon, amelyek azzal a kérdéssel foglalkoznak, hogy a gátló szinaptikus átvitel felelős-e a REM-alvásban megfigyelhető izomatóniaért. A motoneuronok (MN-ek) fokozott gátló (glicinerg és talán kisebb mértékben GABAerg) szinaptikus bemenetének mint a REM-atóniát okozó kulcsfontosságú tényezőnek a jelentősége az alvásfiziológia egyik alapelve volt.2 Brooks és Peever1 a trigeminalis motoros poolba mikrodialízissel történő helyi gyógyszeralkalmazást használtak annak bizonyítására, hogy a glicin- és GABAA-receptorok által közvetített gátlás nem a REM-atónia elsődleges oka. Ez a tanulmány Richard Horner csoportjának korábbi munkájára3,4 épül, amely ugyanezt a kísérleti megközelítést alkalmazta a hypoglosszális motoros medence esetében, és kiterjeszti azt a nem légzőszervi MN-ekre is. Ebben a munkában Morrison és munkatársai3 arra a következtetésre jutottak, hogy a glicin és a GABAA-receptorok által közvetített gátlás csak “kis mértékben járul hozzá a genioglossus aktivitásának markáns elnyomásához… a természetes REM-alvás időszakaiban.”

A Brooks és Peever1 tanulmányának kulcsfontosságú új eredménye az az adat, amelyben a sztrichnint (a glicin-receptorok blokkolására), a bikukulint (a GABAA-receptorok blokkolására) és az AMPA-t (a glutamaterg AMPA-receptorok gerjesztésére) együttesen alkalmazták a trigeminalis motoros poolban különböző viselkedési állapotok során. Azt gondolnánk, hogy ez a “koktél” rendkívül erős gerjesztő “koktél” lett volna, és a REM atónia alatt is a trigeminalis (masseter) MN-ek kifejezett aktiválódását eredményezte volna. A várakozásokkal ellentétben Brooks és Peever1 azt találta, hogy a REM atóniája mindaddig folytatódott, amíg a masseter MN-ek AMPA-nak voltak kitéve, és a gátló szinaptikus átvitel blokkolva volt. Konkrétan, miközben ezt az izgalmi “koktélt” alkalmazták, mind éber állapotban (átlagosan több mint 1500%-os növekedést tapasztaltak a masseter izom EMG aktivitásában), mind NREM állapotban (átlagosan több mint 950%-os növekedést a masseter izom EMG aktivitásában), de az adatok azt mutatták, hogy a tónusos REM alatt nem figyeltek meg jelentős EMG növekedést.

Mi lehet ennek az érdekes eredménynek az oka? Nyilvánvaló, hogy az ébrenlétben és NREM-ben mutatkozó hatások a vártak, de miért nem nőtt a masseter EMG aktivitása az izgató “koktél” jelenlétében a REM atónia alatt? Mit árulhat el ez az eredmény a REM-atónia kialakulásának mechanizmusáról (mechanizmusairól)? Nyilvánvaló, hogy a REM-ben történt valami a masseter MN-ekkel, ami megakadályozta, hogy a szerek ezen “koktélja” aktiválja őket. Néhány lehetőség jut eszembe.

Először is, a REM alatt az MN-ek aktívan gátolhatók nem glicin és nem GABAA-receptor által közvetített utakon. Ennek a gátlásnak olyan mélyrehatónak kell lennie, hogy blokkolja az MN-ek közvetlen AMPA-aktiválásának hatásait. Lehetséges, hogy egy ilyen mély gátlás olyan mértékben növeli a motoneuronális bemeneti konduktanciát, hogy jelentős söntgátlás lép fel. Így az AMPA-receptorok aktiválása és az ebből eredő AMPA-indukált befelé irányuló áram nem elegendő a membránpotenciál MN-ek tüskeküszöb feletti depolarizációjához. Ezért REM-ben az AMPA-receptorok által közvetített MN-gerjesztés már nem olyan hatékony, mint az éber és NREM állapotokban. Soja és munkatársai5 és mások korábbi munkái kimutatták, hogy REM-ben megnő a lumbális MN bemeneti konduktancia. Érdekes lett volna tudni, hogy a masseter MN-ek bemeneti konduktanciája hogyan változik a különböző viselkedési állapotokban (ébrenlét versus NREM versus REM) a szerek “koktéljának” dialízisével és anélkül. Ez a fajta mérés (intracelluláris felvételek), bár szabadon viselkedő állatokban nehéz, más vizsgálatokban sikerült megvalósítani, beleértve a gerincvelői MN-eket REM alatt.2,5

Második, Brooks és Peever1 eredményei egy másik állapotfüggő neurotranszmitter-rendszer fontos szerepére utalnak, amely jelentősen megváltozik az ébredés NREM és REM közötti összehasonlításakor. A motoneuronok fontos állapotfüggő bemenetei közé tartoznak a szerotonerg, adrenerg és kolinerg rendszerekből származó bemenetek. Az utóbbi rendszerrel kapcsolatban laboratóriumunk6 kimutatta, hogy a muszkarinikus preszinaptikus receptorok (valószínűleg M2 receptorok) aktiválása jelentősen csökkenti a HM-ek gerjesztő szinaptikus transzmisszióját. Így e mechanizmus és az a megfigyelés alapján, hogy a motoros magokra kivetülő kolinerg neuronok ébrenlétben és REM-alvásban a legaktívabbak, lehetséges, hogy a REM-atónia egyik fontos járulékos mechanizmusa a glutamaterg gerjesztő bemeneteken a muszkarin receptorok aktiválásán keresztül preszinaptikusan létrejövő diszfunkció. Másrészt a Brooks és Peever1 által alkalmazott AMPA alkalmazásának közvetlenül aktiválnia kellett volna az AMPA-receptorokat a masseter MN-eken, és ennek depolarizációt és fokozott MN-aktivitást kellett volna eredményeznie a REM-ben. Alternatív és nem kizárólagos lehetőség lehet valamilyen posztszinaptikus kolinerg gátlás, amelyet az acetilkolin helyi felszabadulása okoz a REM-ben.

A Brooks és Peever1 által leírtakhoz hasonló farmakológiai kísérletek mindig felvetik az alkalmazott szerek specifitásával kapcsolatos kérdéseket. Például jól ismert, hogy a bikukulin GABAA-receptorok antagonizmusa mellett a bikukulin közvetlenül csökkenti az akciós potenciált követő hiperpolarizációt. Ezt számos sejttípusban megfigyelték, beleértve a MN-eket7 és a hippokampusz neuronokat.8 Emellett korábban kimutattuk agytörzsi szeletekben vizsgált hipoglosszális MN-ekben, hogy 10 μM-os koncentrációban a sztrichnin nemcsak a glicin-receptorok által közvetített válaszokat, hanem szinte az összes GABAA-receptor által közvetített választ képes blokkolni.9 10 μM-on a bikukulin a glicin-receptorok által közvetített válaszok körülbelül egynegyedét blokkolja. Brooks és Peever1 mind a sztrichnint, mind a bikukulint 100 μM koncentrációban alkalmazta.

Míg a tudományban gyakran vadászunk egyetlen “szent grálra” vagy mechanizmusra, amely megmagyaráz egy fontos megfigyelést. Úgy gondolom, hogy az fog kiderülni, hogy a REM-időszak izom-atóniájához számos mechanizmus járul hozzá. Még az is lehet, hogy a Chase és munkatársai2 által javasolt, a glicin- és talán a GABAA-receptorok aktiválásával járó fokozott gátló szinaptikus átvitel is szerepet játszik valamilyen formában, és ennek a mechanizmusnak a relatív jelentősége függhet a vizsgált fajtól (rágcsáló kontra macska kontra ember) és a kísérleti körülményektől. A glutamáterg szinaptikus végződéseken lévő preszinaptikus muszkarinreceptorok aktiválódásának köszönhető excitatorikus glutamáterg bemenetek csökkenése révén bekövetkező diszfacilitáció6 szintén fontos lehet. Az állapotfüggő hajtások, például a REM alatti szerotonerg és noradrenerg hajtások csökkenése miatti diszfacilitáció szintén hozzájárulhat az atóniához. Világos, hogy amire szükség van, az az atóniát előidéző számos egyidejű lehetőség nyitott szemlélete, és nem egyetlen “szent grál”

.