Renal Amyloidosis in Dogs: A Retrospective Study of 91 Cases with Comparison of the Disease between Shar-Pei and Non-Shar-Pei Dogs

Discussion

This study characterifies the clinical signs, clinicopathologic findings, clinical complications, and outcome of dogs with RA in a large cohort, and compares these findings between NSPs and CSPs. A kutyák RA-járól általánosságban és kifejezetten a CSP-kben végzett retrospektív felmérésekben korlátozott számú kutya szerepelt, és a CSP-k és az NSP-k közötti RA közvetlen összehasonlítása egyetlen tanulmányban sem történt meg.1, 7, 8

A vese amyloidózisát leggyakrabban középkorú és idősebb kutyákban ismerik fel. Jelen vizsgálatban a CSP-k szignifikánsan fiatalabbak voltak az NSP-khez képest, ami összhangban van a korábbi jelentésekkel.1 A betegség viszonylag korai megjelenése a CSP-kben alátámasztja a fajta genetikai hajlamát az RA-ra. Korábban már javasoltak egy autoszomális recesszív tulajdonságot, amely a CSP-ket RA-ra hajlamosítja.1, 7, 10

A hajlamosító körülmények feltételezhetően megelőzik a reaktív amyloidózis kialakulását az SAA termelés indukciója révén. A korábbi, feltehetően hajlamosító, gyulladásos és daganatos betegségek aránya, amelyeket a CSP-knél regisztráltak, általában alacsonyabb volt az NSP-khez képest, ami tovább erősíti az RA-ra való feltételezett genetikai hajlamukat, amely szerepet játszik a betegség patogenezisében. A komorbid betegségek általános diagnózisa a jelen vizsgálatban (64%) magasabb a korábbi jelentésekhez képest (53% és 23%).1, 7 A komorbid betegségek többnyire (80%) krónikus gyulladásos állapotok (fertőző és nem fertőző) voltak, míg a fennmaradó (20%) daganatos betegségek, túlnyomórészt emlőmirigy-neoplázia. A krónikus gyulladásos és neoplasztikus állapotok indukálják a máj SAA-termelését, hajlamosítva a másodlagos (reaktív) amyloidosisra.2, 13 Retrospektív vizsgálatok azonban nem bizonyíthatják az ok-okozati összefüggést, és ez az összefüggés további vizsgálatot igényel. A familiáris Shar-Pei láz volt a leggyakoribb történeti hajlamosító betegség a CSP-kben, ami tovább erősíti azt a hipotézist, hogy az FSF egy genetikai alapú, heredofamiláris gyulladásos betegség ebben a fajtában.9 Ezt a betegséget krónikusan előforduló, időszakos, rövid betegségepizódok jellemzik, amelyek gyakran spontán megszűnnek. Így előfordulhat, hogy a kutyatulajdonosok figyelmen kívül hagyták a klinikai tüneteket, vagy a megjelenéskor irrelevánsnak ítélték, és ezért nem jelentették, és ezért a jelenleg bejelentett FSF aránya a CSP-kben való tényleges előfordulásának alulbecslése lehet.

A vizsgálatban megfigyelt leggyakoribb klinikai tünetek az anorexia, hányás, letargia, polyuria, polydipsia, fogyás, letargia és kachexia voltak, amelyek mind nem specifikusak és összhangban vannak a CKD-vel. A nefrotikus szindróma klinikai tünetei váratlanul ritkák voltak, különösen az RA okozta mély proteinuria fényében, és csak a kutyák 10%-ánál észlelték őket. Korábban azonban hasonló arányról (15%) számoltak be kutyák glomerulonephritisében.14 A nefrotikus szindrómás kutyáknál a szérum albumin koncentrációjának medián értéke < 1 g/dl volt, ami arra utal, hogy ez a klinikai tünet csak súlyos hipoalbuminémia esetén fordul elő. Érdekes módon a CSP-knél nem regisztráltak nefrotikus szindrómát, ami valószínűleg annak tulajdonítható, hogy túlnyomórészt medulláris, nem pedig glomeruláris amiloidlerakódásuk van, ami az NSP-khez képest kevésbé súlyos proteinuriát eredményez.8

A leukocitózis magas aránya a vizsgálatban (61%) valószínűleg összefügg a hajlamosító gyulladásos és neoplasztikus betegségek magas előfordulási arányával (64%) mindkét csoportban. A CSP-kben a leukocitózis valószínűleg összefügg az FSF magas arányával. A humán familiáris mediterrán lázban, amely hasonló állapot, a betegek mintegy 66%-ánál leukocitózis jelentkezik, még a lázas epizódok között is, és az akut fázisú fehérje koncentrációjuk krónikusan emelkedett.15 Ezenkívül a leukocitózis gyulladásból is eredhetett, másodlagosan az extrarenalis szervi amiloid lerakódásból, amely a CSP-kben gyakrabban volt kimutatható, mint az NSP-kben.

A hipoproteinémiát korábban az RA-ban szenvedő kutyák mintegy 70%-ánál regisztrálták.1, 7 A hipoalbuminémiát ebben a vizsgálatban általánosan azonosították, és ez volt a hipoproteinémia és a csökkent A/G arány fő oka. Ennek megfelelően a proteinuria és a megnövekedett UPC arány volt a leggyakrabban észlelt vizelet rendellenesség, amely a glomeruláris amiloid lerakódás és a tartós vizeletalbuminveszteség következménye. A proteinuria kevésbé súlyos és ritkább volt a CSP-kben, mint az NSP-kben, ami valószínűleg az előbbiekben megfigyelt kisebb arányú és súlyosságú glomeruláris érintettségnek tulajdonítható,8 és valószínűleg a CSP-k alacsonyabb glomeruláris filtrációs rátájának is. Az UPC-arány és a szérumalbumin-koncentráció közötti szignifikáns, negatív korreláció arra utal, hogy az albumin a vizelettel elvesztett fő fehérje, bár megerősítő vizsgálatokat, mint például a vizelet albumin/fehérje arány vagy vizeletfehérje-elektroforézis nem végeztek. Az egyidejű gyulladás valószínűleg szintén hozzájárult a hypoalbuminémia kialakulásához, mivel az albumin egy negatív akut fázisú fehérje.16 Ezenkívül a máj csökkent albumintermelése is szerepet játszhatott a hypoalbuminémia patogenezisében a máj amyloidózisának eseteiben, amely a CSP-kben gyakoribb volt az NSP-khez képest. Az NSP-kben súlyosabb hipoalbuminémia valószínűleg magyarázza a hipokalcémia nagyobb arányát és az alacsonyabb medián szérum összkalcium-koncentrációt ebben a csoportban.

Azotémia volt a második leggyakoribb szérumbiokémiai eltérés ebben a vizsgálatban, amelyet valószínűleg elsődleges vesekárosodás okozott, bár a dehidratált kutyáknál prerenális komponens is jelen lehetett. A szérum kreatinin koncentrációjának mediánja szignifikánsan magasabb volt a CSP-kben, mint az NSP-kben, ami arra utal, hogy a vesekárosodás a CSP-kben a megjelenéskor előrehaladottabb volt. A CSP-kben a vese amilodiozisa és azotémiája az NSP-khez képest viszonylag fiatalabb életkorban alakul ki, ami a diagnózis felállításának időpontjában esetleg súlyosabb azotémiát eredményezhet. Néhány CSP-t a betegség lefolyásának későbbi szakaszában mutattak be, mivel a beutaló állatorvosok feltételezhetően amiloidózist diagnosztizáltak, és nem volt specifikus kezelés.

A szérum kreatinin koncentrációjának jelentős különbsége ellenére a CSP-k és az NSP-k között nem volt jelentős különbség a BUN koncentrációjában e csoportok között. Ezeknek a megfigyeléseknek több lehetséges magyarázata is van, de mivel a csoportok között nem volt különbség az anorexia, a gasztrointesztinális vérzés és a dehidratáció előfordulása tekintetében, a CSP-k viszonylag alacsony BUN-koncentrációjának egyik oka a májkárosodás okozta csökkent karbamidtermelődési sebesség lehet. Ez utóbbit a CSP-knél gyakran megfigyelték, amit a hyperbilirubinémia (75%) és a máj amiloidlerakódásainak magas előfordulása is tükröz.

A hepatobiliáris enzimek és a teljes bilirubinkoncentráció magasabb medián szérumaktivitása és a hepatobiliáris rendellenességek magasabb aránya a CSP-knél szintén arra utal, hogy a szisztémás amiloidózis gyakran érinti a májat ebben a fajtában. Ez összhangban van az abesszíniai macskák és a CSP-k amiloidózisának korábbi megfigyeléseivel, amelyek az amiloidlerakódás széles szöveti eloszlását dokumentálták, beleértve a májat is.8, 17

Kutyáink 33%-ánál mutattak ki hiperkoleszterinémiát, csoportkülönbség nélkül. Ezzel szemben a kutyák RA-jával kapcsolatos korábbi tanulmányokban a hiperkoleszterinémia volt a leggyakrabban jelentett biokémiai eltérés.1, 7, 8 Ez az ellentmondás valószínűleg a nefrotikus szindróma alacsonyabb arányával függ össze a mi kutyáinkban. A kutyák RA-jában a hiperkoleszterinémia magas SAA-koncentrációval jár együtt, amely elsősorban a HDL-lel együtt (HDLSAA) szállítódik a keringésben. Ennek a komplexnek a fiziológiai jelentősége továbbra is ellentmondásos. A SAA szerepet játszhat a koleszterin eltávolításában a gyulladásból vagy a szövetpusztulás helyeiről, vagy a HDL kommandírozásában az akut fázisreakció során, ezáltal foszfolipideket és koleszterint juttatva a szövetek helyreállításában részt vevő sejtekhez.18

A kutyák mintegy felénél izosztenuriát figyeltek meg, ami összeegyeztethető a CKD jelenlétével, és összhangban van a kutyák RA-járól szóló korábbi beszámolókkal1, 7, 19 Érdekes módon a kutyatulajdonosok csak az esetek 29%-ában számoltak be poliuriáról és polidipsziáról, valószínűleg azért, mert a krónikus, lassan előrehaladó, tartós CKD-ben szenvedő kutyák gazdái hozzászoknak kedvencük magas napi vízfogyasztásához és poliuriájához, és így ezeket normálisnak tekintik. A vizelet alacsony fajsúlya csökkenti a vizeletmérő pálcika érzékenységét a proteinuria kimutatására,20 ami jól példázza, hogy a proteinuria mérésére pontosabb, kvantitatív módszereket kell alkalmazni, mint például az UPC arány, a vizelet albumin-kreatinin arány vagy a vizelet fajspecifikus mikroalbumin mennyiségi meghatározása. Mindazonáltal a proteinuria változatlanul jelen volt mind a CSP-kben, mind az NSP-kben, az NSP-kben szignifikánsan nagyobb mértékben, ami valószínűleg a súlyosabb és gyakoribb glomeruláris érintettségnek tulajdonítható. Ezenkívül az azotémia nagyságából ítélve az érintett CSP-knél valószínűleg alacsonyabb a glomeruláris filtrációs ráta, mint az NSP-knél, és következésképpen kisebb az a glomeruláris felület, ahonnan a szérumfehérje távozhat. A proteinuria következetes előfordulása a CSP-kben jelen tanulmányban magasabb a korábbi tanulmányokban tapasztaltakhoz képest (25-43%), de összhangban van a glomeruláris amiloidlerakódás jelenlétével, amelyet a CSP-k 79%-ánál regisztráltunk. Bár a jelen kutyák közül 16/91-nél dokumentált hólyaghurut volt, az UPC-arányt csak az inaktív vizeletüledékkel rendelkező állatoknál mértük, így a húgyúti fertőzés valószínűleg nem járult hozzá a magas UPC-arányhoz. Ezenkívül a vizsgált kutyák 92%-ának UPC-aránya > 2 volt, ami összhangban van a legtöbb vizeletfehérje glomeruláris eredetével.21

Hypoantitrombinémiát figyeltek meg azon kutyák 70%-ánál, amelyeknél antitrombint mértek, amit valószínűleg vizeletvesztés, fogyasztás (azaz disszeminált intravaszkuláris koaguláció) okozott, és esetleg csökkent termelés okozta azoknál a kutyáknál, amelyek súlyos májamyloidosisban szenvedtek. Az antitrombin és az albumin hasonló molekulaméretének tulajdoníthatóan a vizeletben jelentkező antitrombinuria vesealbuminuria esetén várható. Bár vizelet antitrombint nem mértünk, valószínűleg túlzott antitrombinuria állt fenn, mivel a plazma antitrombin aktivitása és a szérum albumin koncentrációja szignifikánsan és pozitívan korrelált, és mindkettő szignifikánsan és negatívan korrelált az UPC-aránnyal. A jelen vizsgálatban 14/16 hipoantitrombinémiás kutyánál a szérumalbumin < 2 g/dl volt, ami összhangban van a korábbi eredményekkel, ami arra utal, hogy a < 2 g/dl szérumalbumin-koncentrációjú kutyáknál fennáll a hipoantitrombinémia és az ebből következő tromboembólia kockázata22.

A hyperfibrinogenémia gyakran volt megfigyelhető, összhangban a kutyák glomeruláris betegségéről szóló korábbi jelentésekkel.22 Mivel a fibrinogén egy pozitív akut fázisú fehérje, a hyperfibrinogenémia folyamatos gyulladásra utal.23 Gyakoribb volt a CSP-kben, ami a krónikus, aktív, tartós gyulladás jelenlétét támasztja alá. Az egyidejű hyperfibrinogenémia és hypoantitrombinaemia valószínűleg trombózisra hajlamosította ezeket a kutyákat. A tromboembólia aránya (21%) magasabb, mint a kutyák RA-jával kapcsolatos korábbi vizsgálatokban (14%).1 A RA-ban kialakuló hiperkoagulábilis állapot patogenezise multifaktoriális, és magában foglalja a vizelet antitrombinveszteséget, a vérlemezkék fokozott tromboxántermelését (ami fokozott vérlemezkeaggregációt eredményez), valamint a hiperfibrinogenémiát, a fibrinkomplexképződés potenciális növekedésével.24 Humán amiloidózisos betegeknél a tromboembóliára való hajlamot tovább súlyosbítja az α2-antiplasmin, a prokoaguláns citokinek, az V., VII., VIII. és X. véralvadási faktorok (amelyek mindegyike emelkedik az akut fázisválasz során) és a von Willebrand-faktor megnövekedett koncentrációja, a plazma megnövekedett viszkozitása, a plazminogén és a protein S koncentrációjának csökkenése, a csökkent plazmatérfogat és véráramlás, valamint az endotélsérülés és fertőzések jelenléte24, 25 A jelen eredmények alátámasztják a hypoantitrombinaemia és a hyperfibrinogenémia szerepét a tromboembólia patogenezisében a kutya RA-ban. A tromboembólia az RA életveszélyes szövődménye. A tromboembólia aránya vizsgálatunkban valószínűleg alulbecsüli annak valódi gyakoriságát a kutya RA-ban. Ezért RA-ban szenvedő kutyáknál gondos hemosztatikus monitorozást kell alkalmazni, különösen azoknál, amelyeknél egyidejűleg kifejezett proteinuria és hypoalbuminémia (szérumalbumin < 2 g/dl) áll fenn. A hemosztatikus monitorozásnak magában kell foglalnia a véralvadás (pl. PT aPTT és fibrinogén), az antikoagulánsok (pl. antitrombin) és a fibrinolízis (pl. D-dimerek) értékelését. Korábbi megfigyelések alapján, ha súlyos hipoantitrombinémia áll fenn (<60%), az antikoagulánsokkal (pl. alacsony molekulatömegű heparin) és alacsony dózisú aszpirinnel történő kezelést erősen fontolóra kell venni.26

A halál vagy eutanázia medián ideje 5 nap volt minden kutyánál és az NSP-knél, és csak 2 nap a CSP-knél, ami jelentősen rövidebb a kutyák amyloidózisával kapcsolatos korábbi tanulmányokhoz képest.22 A megjelenéskori súlyos veseelégtelenség volt a leggyakoribb halálozási ok, amit az is tükröz, hogy a szérum kreatininkoncentráció volt az egyetlen olyan laboratóriumi analit a megjelenéskor, amely szignifikánsan összefüggött a kimenetellel, összhangban a kutyák glomeruláris betegségéről szóló korábbi jelentésekkel.22 Mindazonáltal a valódi kimeneteleket nehéz dokumentálni, mivel a kutyák nagy hányada eutanáziára kényszerült.

A vese medulláris amiloid lerakódás magasabb aránya, amelyet a CSP-kben megfigyeltek, összhangban van a korábbi jelentésekkel.8 Ugyanakkor a súlyos, diffúz glomeruláris amiloid lerakódás következetes jelenléte a CSP-kben ellentétes a korábbi megfigyelésekkel.8 Megalapozott az a feltételezés, hogy a CSP-kben az amiloid lerakódás kezdetben a vese medullában történik, és a betegség előrehaladtával a lerakódás kiterjed a glomerulusokra, viszonylag késői manifesztációként. Ezzel szemben az NSP-kben a glomeruláris amiloidlerakódás valószínűleg kezdetben következik be, és a betegség előrehaladtával később, a többi vesetájék is érintetté válik. Ezt a hipotézist támasztja alá a súlyosabb fehérjeveszteségű nefropátia, valamint az NSP-kben megfigyelt nagyobb mértékű hipoalbuminémia és a nefrotikus szindróma gyakoribb előfordulása. Hasonlóképpen, a CSP-k és az NSP-k között a vese amiloid eloszlásában mutatkozó különbségek valószínűleg magyarázzák a laboratóriumi eltéréseket e csoportok között, nevezetesen a CSP-k esetében a súlyosabb azotémiát és az enyhébb proteinuriát. Ezek a kórtani és laboratóriumi eltérések a CSP és NSP fajták közötti RA-ban arra utalnak, hogy a fajták között belső különbségek lehetnek az RA patogenezisében.

Tubulointerstitialis és glomeruláris elváltozásokat (pl. fibrózist) ritkán írtak le kutyák RA-jában, ami arra utal, hogy a posztglomeruláris perfúzió többnyire megmarad a folyamatos glomeruláris amiloid lerakódás ellenére,8 ellentétben az abesszin macskák familiáris amiloidózisának megfigyeléseivel.17 Jelen vizsgálatban a másodlagos tubulointerstitialis és glomeruláris elváltozások gyakoriak voltak mind a CSP-kben, mind az NSP-kben, de súlyosabbak voltak az NSP-kben, míg az extrarenalis amyloidosis (különösen a máj és a hasnyálmirigy) gyakoribb volt a CSP-kben, ami összhangban van a familiáris amyloidosis korábbi megállapításaival.8, 17 A központi idegrendszeri amyloidlerakódások egyedi leletet jelentettek ebben a vizsgálatban.

Ez a vizsgálat számos korlátozást tartalmaz. Először is, a szövettani vizsgálatokat különböző patológusok végezték, ami variabilitást eredményezett, mivel a szövettani minták értelmezése szubjektív. Másodszor, nem lehetett visszamenőlegesen biztosítani, hogy minden egyes vese biopsziát hasonlóan értékeltek, beleértve a vese biopsziás minta minden részének (azaz a glomerulusok, tubulusok és az interstitium) alapos vizsgálatát, és így előfordulhatott, hogy néhány elváltozás kimaradt vagy aluljelentett. Ezek a korlátozások valószínűleg lényegtelenek, mivel a legtöbb vesebiopsziát 1 intézményben (UC Davis) vizsgálták, míg a többit egyetlen patológus (HUVTH) vizsgálta meg, az 1. intézmény (UC Davis) által meghatározott irányelvek alapján. Harmadszor, 28 kutya esetében a RA diagnózisa nem teljes boncoláson, hanem perkután biopszián alapult. Így a kutyákból a boncolás során begyűjtött szövetek a súlyosabb elváltozások irányába torzíthatnak, míg a halál előtti perkután biopsziák a korábbi glomeruláris elváltozások felvételének irányába torzíthatnak. Végül néhány laboratóriumi paraméter csak kis számú kutyánál állt rendelkezésre, ami csökkentette az ezeken a méréseken alapuló összehasonlítások statisztikai erejét.

Végeredményben a CSP-knél az NSP-khez képest viszonylag fiatalabb korban alakul ki RA, és súlyosabb azotémiával és enyhébb proteinuriával jelentkeznek. A medulláris vese amiloid lerakódás gyakoribb a CSP-kben, mint az NSP-kben, míg az utóbbiaknál gyakrabban fordul elő glomeruláris amiloid lerakódás. A glomeruláris érintettség azonban a CSP-kben is gyakori. A CSP-knél a szöveti amiloidlerakódások eloszlása szélesebb az NSP-khez képest, főként a májban és a hasnyálmirigyben. A kreatininkoncentráció a megjelenéskor jelentős prognosztikai indikátor volt, és pozitívan társult a halálhoz vagy az eutanáziához.