Safety and tolerability of donepezil at doses up to 20 mg/day: results from a pilot study in patients with Alzheimer’s disease

Háttér: A donepezil az enyhe és középsúlyos Alzheimer-kór (AD) kezelésére van engedélyezve 5-10 mg/nap dózisban, és nemrégiben engedélyezték az USA-ban súlyos Alzheimer-kór kezelésére. Több tanulmány szerint a donepezil 10 mg/nap adagja további kognitív és funkcionális előnyöket biztosít az 5 mg/nap adaghoz képest. A donepezil nagyobb dózisai, amennyiben biztonságosak és jól tolerálhatók, további előnyöket biztosíthatnak az Alzheimer-kórban szenvedő betegek számára.

Célkitűzés: A donepezil biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése 15 és 20 mg/nap dózisban.

Módszer: Egy 24 hetes, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált, kísérleti vizsgálat, amelyet két vizsgálóhelyen végeztek az Egyesült Államokban. A bevont betegek (férfiak és nők; 50-86 évesek) enyhe-közepes stádiumú (Mini-Mental State Examination score 10-26) valószínűsíthető AD diagnózissal rendelkeztek. Valamennyi beteget a felvételt megelőzően 12-30 hónapig napi 10 mg donepezillel kezelték. A betegeket (n = 31) 1 : 1 arányban randomizálták, hogy vagy a donepezil standard adagját (donepezil 10 mg/nap plusz placebo 5 mg/nap az 1-12. héten; donepezil 10 mg/nap plusz placebo 10 mg/nap a 13-24. héten) vagy magasabb donepezil adagot kapjanak (donepezil 15 mg/nap az 1-12. héten; donepezil 20 mg/nap a 13-24. héten). Az elsődleges kimeneti mérőszámok a tolerálhatóság (a megszakítások, dózismódosítások és nemkívánatos események nyomon követése alapján) és a biztonságosság (a nemkívánatos események nyomon követése, fizikai vizsgálatok, klinikai laboratóriumi vizsgálatok és EKG-k alapján) voltak. A pszichometriai mérések (Alzheimer-kór értékelő skála – kognitív alskála , MMSE és a klinikus interjún alapuló változás benyomása a gondozó információival ) és a farmakokinetikai/farmakodinamikai paraméterek voltak a másodlagos végpontok.

Eredmények: Egyetlen beteg sem vonult ki a vizsgálatból, és nem volt súlyos nemkívánatos esemény vagy haláleset. A 24. hétre a nagyobb dózisú csoportban 16 betegből 15 tolerálta a maximális 20 mg/nap dózist; egy betegnél a dózist tartósan 15 mg/nap donepezilre csökkentették. A standard dózisú csoportban 15 betegből 14 tolerálta a vizsgálat végére a donepezil 10 mg/nap plusz placebo 10 mg/nap adagot; egy betegnél a donepezil 10 mg/nap plusz placebo 5 mg/nap adagra történő tartós dóziscsökkentés történt. Ideiglenes dóziscsökkentés két betegnél fordult elő (mindkét csoportból egy-egy betegnél). A jelentett mellékhatások a donepezil esetében elvárhatóak voltak, és mind enyhe vagy közepes intenzitásúak voltak. A kezeléssel valószínűleg vagy valószínűsíthetően összefüggőnek tekintett nemkívánatos eseményeket három beteg jelentett a standard dózisú csoportban és hat beteg a magasabb dózisú csoportban. A nagyobb dózisú csoportban egy betegnél jelentettek súlycsökkenést, amelyet valószínűleg vagy valószínűsíthetően a kezeléssel összefüggésben jelentettek. Az EKG-k átlagos változásai egyik csoportban sem voltak klinikailag szignifikánsak, és a bradycardia előfordulása hasonló volt. A pszichometriai mérések egyikében sem figyeltek meg kezelési különbséget a csoportok között. A farmakokinetikai elemzések azt mutatták, hogy a donepezil adagjának növelése a donepezil plazmakoncentrációjának növekedésével járt a kiindulási értékhez képest.

Következtetés: Ebben a kis kísérleti vizsgálatban, amelyet enyhe és közepesen súlyos Alzheimer-kórban szenvedő, már 10 mg/nap donepezillel stabilizált betegek körében végeztek, a donepezil 15 és 20 mg/nap dózisai biztonságosnak és jól tolerálhatónak tűntek. Ezek az eredmények indokolják a 10 mg/napnál magasabb donepeziladagok hatékonyságának és biztonságosságának vizsgálatára irányuló nagyobb klinikai vizsgálatok megkezdését Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél.