The ALLHAT study: results and clinical implications

Introduction

The Antihypertensive Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) just published,1 az eddigi legnagyobb klinikai vizsgálat. A National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) égisze alatt több mint 40 000 magas kockázatú (55 éves vagy idősebb) hipertóniás beteget vontak be, akiket 5 éven keresztül követtek (kivéve a doxazozin kezelési kart, amelyet a szívelégtelenség magasabb előfordulása miatt idő előtt abbahagytak).2 A vizsgálatban 33 357 beteg vett részt, akiket randomizáltak a következő kezelésekre: klórtalidon 12,5-25,0 mg/nap (n = 15 255), amlodipin 2,5-10 mg/nap (n = 9048) és lisinopril 10-40 mg/nap (n = 9054). E gyógyszerek dózisát addig növelték, amíg a < 140/90 mmHg-os vérnyomáscélt el nem érték. Ezenkívül a vizsgálatvezető döntése szerint más gyógyszereket is adhattak az alapkezeléshez, például atenololt (25-100 mg/nap), reserpint (0,1-0,2 mg/nap) vagy klonidint (0,1-0,3 mg bid). A hidralazin 25-100 mg bid szintén hozzáadható a 3. lépcsőfok gyógyszereként. A vizsgálat előre meghatározott elsődleges kimenetele a halálos kimenetelű koszorúér-betegség vagy a nem halálos kimenetelű szívinfarktus együttesen. A másodlagos kimenetelek közé tartozott a teljes halálozás, a halálos és nem halálos stroke, a koszorúér-betegség, a perifériás érbetegség, a szívelégtelenség, a végstádiumú vesebetegség és a rák. A vizsgált populáció átlagéletkora 67 év volt, 47%-a nő, 35%-a fekete, 19%-a spanyolajkú és 36%-a cukorbeteg.

Az eredmények

A nagy vizsgálat főbb klinikai eredményei a következők voltak:

A kezelt hipertóniás betegek mintegy 60%-a elérte a < 140/90 mmHg-os vérnyomást, szemben a jelenlegi 34%-os becsléssel.3 Mindez a megfelelő gyógyszerkombinációra vonatkozó protokollbeli korlátozások ellenére, amelyekről később még szólok.

A három kezelési csoport között nem volt különbség a kombinált halálos kimenetelű CHD vagy nem halálos vagy halálos kimenetelű MI elsődleges kimenetelében, valamint a másodlagos kimenetelben, az összes okból bekövetkező halálozásban, a végstádiumú vesebetegségben, a perifériás érbetegségben vagy a rákban.

Amlodipin esetében 38%-kal magasabb volt a szívelégtelenség előfordulása a klórtalidonhoz képest.

A lizinopril esetében 10%-kal magasabb volt a kombinált CVD előfordulása, 15%-kal magasabb a stroke előfordulása és 19%-kal magasabb a HF előfordulása, mint a klórtalidon esetében. A protokollkezelési irányelvek gondos vizsgálata magyarázatot adhat ezekre az elsőre meglepő eredményekre. A klórtalidonkezelésben részesülő betegeknek engedélyezték az atenolol hozzáadását, ami jó kombináció, additív hatású. Ugyanez vonatkozik az amlodipinre randomizáltakra is. A lisinoprilre randomizáltaknál azonban az atenolol hozzáadása nem teszi megfelelő kombinációvá, mivel mindkét gyógyszer a renin-angiotenzin rendszerre hat. Ez lehet az oka annak, hogy a lisinoprilcsoportban a szisztolés vérnyomás 2 mmHg-mal magasabb volt a klórtalidonhoz képest az 5 éves megfigyelési időszak alatt, ami a szövődmények magasabb előfordulását magyarázhatja.

A klórtalidon jobb vérnyomáskontrollja a vizsgált populáció összetételének tulajdonítható, amely idősebb betegekből, valamint a fekete bőrű betegek (35%) és a cukorbetegek (36%) nagy arányából állt, akik mind alacsony renin- és volumenfüggő hipertóniások, akik jobban reagálnak a diuretikummal4 vagy kalciumcsatorna-blokkolóval5 végzett monoterápiára, mint az ACE-gátlókra. Egy közelmúltbeli ausztrál vizsgálat egy egységesebb fehér populáción azt mutatta, hogy az ACE-gátló enalapril hasonló vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik, mint a hidroklorotiazid, de a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás csökkentésében kissé jobb, mint a diuretikum6. A kis dózisú ACE-gátló-diuretikum kombináció kiváló kombináció, és a betegek több mint 80%-ánál csökkenti a vérnyomást7 , valamint megszünteti az etnikai különbségeket.

A kalciumcsatorna-blokkoló amlodipin monoterápiaként nagyon jó vérnyomáscsökkentőnek tűnt, és nem járt fokozott kardiovaszkuláris morbiditással vagy mortalitással, illetve végstádiumú vesebetegséggel, ahogy arról korábban beszámoltak,8 kivéve a szívelégtelenség nagyobb előfordulását. Bár ez a szövődmény valós lehetett, a szívelégtelenség diagnosztizálásának kritériumai ebben a vizsgálatban nagyon lazák voltak, és az amlodipin okozta bokaödémát egyes vizsgálók szívelégtelenségként értelmezhették. Ezt a vizsgálatot forgalmas magánpraxisokban végezték, és a felügyelet szorossága bizonytalan. Az amlodipin viszont kedvezően hatott a stroke előfordulására, bár ez statisztikailag nem volt szignifikáns. Korábban más kalciumcsatorna-blokkolók esetében is hasonló eredményekről számoltak be.9

Implikációk a gyakorló orvos számára

Az ALLHAT vizsgálat eredményei alapján a vízhajtók mint hatékony és biztonságos gyógyszerek alacsony, 12,5-25,0 mg/nap dózisban adva újragondolásra kerülnek. Ezek a gyógyszerek mindig is hatékonyak voltak a hipertónia kezelésében10 , és a JNC-jelentések, különösen a legutóbbi JNC-7, amely a diuretikumok előnyben részesített gyógyszerekként való alkalmazását javasolja a hipertónia kezdeti kezelésében, más gyógyszerek kényszerítő indikációja nélkül3. A diuretikumokat azonban kiközösítették a vérnyomáscsökkentő kezelési sémákból néhány rosszul kontrollált vizsgálat miatt, amelyek a hipokalémiát okolták a szívritmuszavarok és a hirtelen halál okaként.11,12 Ezeket a jelentéseket más kutatók hiteltelenítették,13 de az orvosok hajlamosak voltak figyelmen kívül hagyni ezeket a későbbi jelentéseket, és továbbra is visszatartják alkalmazásukat a magas vérnyomás kezelésében. A végeredmény a polifarmácia és a rossz vérnyomáskontroll lett, annak ellenére, hogy axióma, hogy minden hármas gyógyszeres kezelésnél az egyiknek diuretikumnak kell lennie. Száműzésük oka részben a férfiak szexuális impotenciája és a nagyobb dózisoknál jelentkező metabolikus mellékhatások,14 vagy alacsony áruk lehet, ami kereskedelmi szempontból kevésbé vonzóvá teszi őket. A hypokalaemia, hyperurikaemia, hyperglykaemia és hyperlipidémia metabolikus mellékhatásai ritkábban és sokkal kisebb mértékben fordulnak elő, ha a diuretikumok kis dózisban vagy más gyógyszerekkel kombinálva adhatók.15 A diuretikumokhoz mindig káliumkímélő gyógyszereket, például amiloridot, spironolaktont vagy triamterént kell kombinálni.15 További kiváló kombinációk az ACE-gátlóval,7,15,16 angiotenzinreceptor-blokkolóval17 vagy béta-blokkolóval.18

Az ACE-gátlók és az angiotenzinreceptor-blokkolók kiváló első vagy második választandó gyógyszerek, különösen, ha kis dózisú diuretikummal7,15,16 vagy kalciumcsatorna-blokkolóval kombinálják őket.19,20

A kalciumcsatorna-blokkolók biztonságos és hatékony gyógyszerek, és a jó vérnyomás-szabályozás érdekében kell őket alkalmazni. Bár alkalmazásukat másod- vagy harmadvonalbeli gyógyszerként kell fenntartani, monoterápiaként is hatásosak idősebb betegeknél, fekete hipertóniás betegeknél és olyan betegeknél, akik nem tudják korlátozni nátriumbevitelüket.5,21

A béta-blokkolók kiváló gyógyszerek a hipertóniás betegeknél, akiknek hiprodinamikus a keringésük, és akiknek aktív koszorúér-betegségük van, vagy akik szívinfarktus utáni betegek. Jó gyógyszerek a ritmuszavarok szabályozásában is. Ezek a gyógyszerek jól működnek egy diuretikum vagy egy kalciumcsatorna-blokkoló, lehetőleg dihidropiridin kombinációjával.15 Az esszenciális hipertónia a plazmatérfogat és a perifériás érellenállás kölcsönhatása.22,4 Egyes betegeknél, jellemzően a feketéknél a térfogat a domináns mögöttes mechanizmus, míg a legtöbb fehér hipertóniás betegnél az ellenállás dominál. E feltételezések alapján Laragh23 azt javasolta, hogy a térfogatfüggő hipertóniában egy V gyógyszer (diuretikum) legyen a kezdeti kezelés, és egy R gyógyszer (ACE-gátlók, ARB-k) legyen a kezdeti kezelés, ha a perifériás érellenállás az uralkodó mechanizmus. Végül az ellenszabályozó mechanizmusok miatt a V gyógyszer egy R gyógyszer hozzáadását teszi szükségessé, és fordítva, egy R gyógyszer egy V gyógyszer hozzáadását teszi szükségessé a jobb vérnyomáskontroll érdekében. A hipertónia kezelésének vezérelve a célnak megfelelő vérnyomás-szabályozásnak kell lennie, és azt bármilyen gyógyszerkombinációval vagy kombinációkkal el kell érni. A valóságban a magas vérnyomás súlyosabb formáiban szenvedő betegeknél 2-3 gyógyszer-kombinációra van szükség a jó vérnyomás-szabályozáshoz. Ebben az értelemben a JNC-73 a 2. stádiumú hipertónia (SBP ≥160 mmHg vagy DBP ≥100 mmHg) kezdeti terápiájaként a gyógyszerkombinációk alkalmazását ajánlja a gyógyszer-titrálás és a többszöri beteglátogatás elkerülése érdekében.

Az inga tehát visszalendült eredeti helyére a diuretikumok alkalmazása tekintetében. A költségvetési megszorítások és az emelkedő egészségügyi költségek napjainkban a diuretikumok használatának némi könnyebbséget kellene jelentenie, mivel olcsóak, hatékonyak és biztonságosak.

.