The effect of amiodarone on warfarin anticoagulation: a register-based nationwide cohort study involving the Swedish population
Discussion
A jelen vizsgálatban 754 beteg bevonásával azt találtuk, hogy az amiodaron bevezetése átmenetileg növelte az átlagos INR-t 2.6 és 3,1 közé emelte. A 3 feletti szuperterápiás INR-t mutató betegek aránya háromszorosára, 12%-ról 37%-ra nőtt. A > 4-es INR-értékkel rendelkezők aránya még nagyobb mértékben (6-szorosára), 0,9%-ról 5,5%-ra nőtt. A warfarin adagjának ezt követő átlagos csökkenése 25% volt.
Számos jól elvégzett vizsgálat létezik, amelyekben genetikai és klinikai tényezőket, például a társgyógyszereket használták a megfelelő kezdő warfarin adag előrejelzésére 10-12 . Kevés azonban a longitudinális adat az amiodaron bevezetésének hatásáról a stabil warfarinkezelés alatt álló betegeknél. Sanoski és munkatársai 43 warfarint szedő betegnél vizsgálták az amiodaron különböző fenntartó dózisainak bevezetését. A mi retrospektív és naturalista megközelítésünkkel ellentétben azonban a prospektív tervezés és a vizsgálat keretein belül az INR stabilan tartására irányuló kifejezett erőfeszítések miatt nem észleltek hatást az INR változását illetően a nyomon követés során 14 . Lu és munkatársai 70, egyidejűleg warfarinnal és amiodaronnal kezelt beteget vizsgáltak retrospektív módon. A vizsgálat a kombinált kezelésben részesülő egyének esetében 1,36-os relatív kockázatot mutatott ki a > 5 szuperterápiás INR elérésére a csak warfarint kapó egyénekhez képest. Bár a vizsgálat kimutatta, hogy a kockázat az amiodaronkezelés első 12 hete alatt volt a legkifejezettebb, nem volt lehetséges a kockázat rétegzése ezen az időszakon belül 13 .
A svéd populáción végzett jelen vizsgálat megerősíti a szuperterápiás INR-értékek emelkedett kockázatát az első 12 hét alatt, és ami fontos, azt jelzi, hogy ez a kockázat 3 héttel az amiodaron kezelés megkezdése után tetőzik (3. ábra). Ez rávilágít az INR szoros ellenőrzésének fontosságára a warfarint szedő betegeknél az amiodaron megkezdése után. Az antikoaguláció monitorozásának leírása céljából megvizsgáltuk azon betegek arányát, akiknél az amiodaron bevezetését követő első néhány hétben ellenőrizték az INR-értéket. A betegek egyharmadánál nem mértek INR-t az amiodaron-kezelés megkezdését követő egy héten belül, és 10 betegből egynél még nem ellenőrizték az INR-t a potenciálisan interakciót okozó gyógyszerrel való kezelés 2 hete után. Bár ezek az eredmények a monitorozás megfelelő fokát jelzik, arra utalnak, hogy a felírók egy részének tudatossága a kölcsönhatásról korlátozott lehet, ami a betegeket a nemkívánatos vérzések szükségtelen kockázatának teszi ki.
A jelen vizsgálatban a warfarin adagjának átlagos csökkenése 25 héttel az amiodaron kezelés megkezdése után 25% volt. Eredményeink nagyjából összhangban vannak néhány korábbi vizsgálattal 5, 11, 14, de nem az összes 15, 16, 24. Az eltérés különböző tényezőkkel magyarázható, például a vizsgálati terv, a klinikai monitorozás helyi hagyományai és az amiodaron fenntartó dózisai közötti különbségekkel. Továbbá az eltérés egy része a véletlen következménye is lehet, mivel a fenti tanulmányok közül néhány meglehetősen kicsi volt. A Sanoski és munkatársai által végzett prospektív vizsgálat azért érdekes, mert a warfarin adagjának csökkenése mindössze 7 hét után 44%-os volt. A 12 hónap elteltével a warfarin adagjának csökkenése a kiindulási értékhez képest csak 19% volt. A lényegesen nagyobb kezdeti interakciós hatás figyelemre méltó, de tükrözheti a meglehetősen nagy, körülbelül 900 mg/nap amiodaron betöltő dózis alkalmazását, majd a warfarin adagjának ezt követő azonnali emelését, amelyet egy szerényebb, 250 mg/nap alatti fenntartó dózis követett. Egy másik magyarázat lehet a felírt amiodaron csökkent betartása 14. Bár Lu és munkatársai tanulmányában a warfarin adagok szintjét nem számszerűsítették, az érdekes módon hasonló mintázatot jelez 13. A mi vizsgálatunkban megfigyelt ellentétes progresszió a warfarin adagok esetében, amely a vizsgálati időszak alatt folyamatosan csökken, részben tükrözheti a megfelelő időszakban megfigyelt emelkedett INR-re adott válasz késleltetését.
Az INR-monitorozás gyakorisága az amiodaron megkezdését követő első és második héten 67% és 90% volt. Az eredmények ellentétben állnak a karbamazepin – egy másik, a warfarinnal nagy kölcsönhatási potenciállal rendelkező gyógyszer – megkezdése utáni antikoagulációra vonatkozó, nemrégiben közzétett adatainkkal, ahol a megfelelő számok 54% és 79% voltak22. Az eredmények tehát azt jelezhetik, hogy az amiodaron beindításának kockázatával kapcsolatban nagyobb a tudatosság, ami csökkenti a fokozott antikoagulációnak kitett betegek arányát a svéd populációban. A betegek jelentős része azonban még mindig ki van téve a szuperterápiás INR-értéknek, és egyértelműen szükség van szorosabb ellenőrzésre és időben történő dózismódosításra az amiodaron megkezdése után. A monitorozás optimális gyakoriságát még nem határoztuk meg, de klinikai tapasztalataink alapján az INR-értékek stabilizálódásáig 3-4 naponta egyszer közelíthet. Ezen alkalmazkodási időszak alatt a felíróknak számolniuk kell a warfarin adagjának csökkentésére. A dózisok 25% és 65% közötti megelőző csökkentését javasolták 14-16. Bár az egyének közötti nagyfokú változékonyságot szem előtt tartva nehéz lehet fix dózismódosítást meghatározni, a jelen adatok alapján átlagosan 25%-os dóziscsökkentés javasolt.
A vizsgálat nagy mérete előnyt jelent, ami nagyobb pontosságot eredményez szűk konfidenciaintervallumokkal és az INR és a warfarin adagok longitudinális progressziójának egyértelmű leírását. A jelenlegi vizsgálat fontos erőssége, hogy inkább az intra-, mint az interindividuális változásokkal tudott foglalkozni. Ez nemcsak a statisztikai erőt növeli, hanem csökkenti a zavaró tényezők kockázatát is, mivel minden egyes személyt saját kontrollként használtak. Például, bár az etnikai hovatartozás különbözhet két vizsgálati alany 10 között, az nyilvánvalóan állandó marad minden egyes egyén esetében, és nem befolyásolja az elemzéseket.
Megfontolandó néhány releváns korlátozás. A regiszteradatok használata korlátozza az egyes betegekről rendelkezésre álló információk mennyiségét. Például, bár a felhasznált gyógyszerregiszter előnye, hogy nem a felírt, hanem a kiadott gyógyszerekről szolgáltat adatokat, a gyógyszeres kezeléshez való tényleges ragaszkodás szintjét nem lehet meghatározni. Azzal azonban, hogy csak azokat a betegeket vettük figyelembe, akiknek másodszor és harmadszor adtak ki amiodaront, úgy véljük, hogy az adherencia szintje az elemzett kohorszban jelentősen megnövekedett. Továbbá az amiodaron adagjára vonatkozó információkat nem lehetett bevonni az elemzésbe, ami bizonyos mértékig e vizsgálat korlátja. Más tanulmányok kimutatták, hogy az amiodaron adagja fordítottan korrelál a warfarin adagjával 14, 24. Az amiodaron beindítása azonban Svédországban szigorúan standardizált. Így a szájon át szedhető amiodaron esetében, amelyet a legtöbb pitvarfibrillációban szenvedő egyénnél alkalmaznak (az amiodaronnal együtt kezelt személyek többségének indikációja), az első és második héten napi 600 és 400 mg-os betöltő dózisokat ajánlanak. A harmadik héttől kezdve a betegek túlnyomó többségének napi 200 mg-os fenntartó adagot adnak 25. Következésképpen az INR és a dózisszintek kezdeti alakulása valószínűleg a betöltő dózis hatását tükrözi, míg a 25. héten a warfarin adagjának későbbi csökkenése a kb. 200 mg amiodaron fenntartó dózisának hatását tükrözi. Annak biztosítása érdekében, hogy csak olyan stabil warfarint használók kerüljenek be az elemzésbe, akiknél újonnan kezdték el az amiodaron szedését, és akiknek nem adtak más, potenciálisan kölcsönhatásban lévő gyógyszert, az eredetileg átvizsgált populáció viszonylag kis hányadát (5446-ból 754-et) vonták be az elemzésbe. Bár ez a veszteség módszertanilag indokolt, a szelekciós torzítás nem zárható ki. Például néhány beteg esetleg azért hagyta abba az amiodaronkezelést, mert az amiodaron és a warfarin között súlyosabb kölcsönhatás lépett fel. Ha ez a helyzet, akkor a kölcsönhatás nagyságát elméletileg alábecsülhették.
Végezetül a vizsgálatban használt adatbázisok nem tartalmaztak információt a kohorsz vérzéses eseményekről, és következésképpen nem tudtuk elemezni a kölcsönhatás hatásának klinikai hatását (lásd az 1. ábrát). Ugyanakkor ésszerű feltételezni, hogy a terápiás intervallum feletti INR-expozíció a vérzés fokozott kockázatával jár, és valóban, a warfarin és az amiodaron egyidejű alkalmazása a vérzéssel kapcsolatos kórházi kezelések fokozott kockázatával járt együtt 9 .
Végeredményben, bár a legtöbb betegnél a warfarin adagját megfelelően beállítottuk, az amiodaronnal való együttes kezelést megkezdő betegek közül több mint minden harmadik betegnél 3 héten belül szuperterápiás antikoaguláns hatásnak volt kitéve. A szükségtelen súlyos vérzések további elkerülése érdekében az amiodaron elkezdését szorosabb INR-monitorozásnak kell kísérnie, átlagosan 25%-os dóziscsökkentéssel számolva.