Is Azithromycin the First-Choice Macrolide for Treatment of Community-Acquired Pneumonia?

Abstract

Kombinační léčba β-laktamem a makrolidem může zlepšit výsledky léčby starších pacientů s komunitní pneumonií (CAP). V otevřené prospektivní studii byla porovnávána prognóza a mortalita starších pacientů s CAP, kteří dostávají ceftriaxon v kombinaci s 3denní kúrou azitromycinu nebo 10denní kúrou klaritromycinu. Z 896 hodnocených pacientů dostávalo 220 klaritromycin a 383 azitromycin. Mezi skupinami nebyly zjištěny žádné významné rozdíly, pokud jde o skóre závažnosti definované studijní skupinou PORT (Pneumonia Patient Outcomes Research Team); výskyt bakteriemie se rovněž významně nelišil. U pacientů léčených azitromycinem však byla délka hospitalizace kratší (průměr ± SD, 7,4 ± 5 vs. 9,4 ± 7 dní; P < .01) a mortalita nižší (3,6 % vs. 7,2 %; P < .05) ve srovnání s pacienty léčenými klaritromycinem. U pacientů s CAP může být rozdíl ve výsledcích v závislosti na použitém makrolidu. Kratší doba léčby azithromycinem může vést k lepší compliance s léčbou.

Pneumonie získaná v komunitě (CAP) je nejčastějším infekčním onemocněním, které způsobuje hospitalizaci a související úmrtnost, zejména u starších lidí v rozvinutých zemích . V některých lékařských publikacích se uvádí , že výsledky u starších pacientů (věk,>65 let) s CAP se mohou zlepšit při kombinaci makrolidu s cefalosporinem druhé nebo třetí generace. Úspěch makrolidů může být způsoben vysokou frekvencí atypických patogenů způsobujících smíšené pneumonie , ale příčinou může být i vlastní protizánětlivý účinek těchto antimikrobiálních látek . Příznivý účinek byl pozorován při léčbě makrolidy u pacientů s plicními chorobami způsobujícími chronický zánět, jako je chronická obstrukční plicní nemoc, panbronchiolitida a bronchiektázie .

Erythromycin a klarithromycin jsou dobře známá, široce používaná makrolidová antibiotika, u nichž jsou hlavními nežádoucími účinky v závislosti na způsobu podání podráždění trávicího traktu a žil. Azitromycin, makrolid schválený pro léčbu mírné pneumonie, nabízí ve srovnání s ostatními makrolidy potenciální výhody krátkodobého podávání a lepší snášenlivosti . V této práci přezkoumáváme, zda podávání klaritromycinu nebo azitromycinu může mít význam z hlediska délky pobytu (LOS) a úmrtnosti v souboru starších pacientů s CAP, kterým byla diagnóza stanovena v jednom centru.

Pacienti a metody

Soubor. Hospital Clínic v Barceloně ve Španělsku je zdravotnické centrum s 900 lůžky, které je součástí univerzity a poskytuje specializovanou lékařskou a chirurgickou péči a je vybaveno jednotkami intenzivní péče (JIP) a pooperačními jednotkami.

Popis pacientů. Tato studie se zaměřuje na pacienty, u nichž byla CAP diagnostikována v období od 1. ledna 1997 do 31. ledna 2000 a kteří byli léčeni ceftriaxonem plus azitromycinem nebo klaritromycinem. LOS byla vypočtena u těch pacientů, kteří vyžadovali hospitalizaci. Vylučovací kritéria byla následující: požití obtíží, předchozí užívání antibiotické terapie proti CAP po dobu ⩾3 dnů, propuštění z nemocnice nebo úmrtí v 1. den přijetí a akutní respirační selhání vyžadující mechanickou ventilaci.

Definice pojmů. Pacienti byli považováni za pacienty s CAP, pokud byl na rentgenovém snímku hrudníku patrný nový a přetrvávající infiltrát a pokud bylo přítomno ⩾3 z dalších 5 standardních kritérií Americké hrudní společnosti : (1) typický klinický nález, (2) leukocytóza (počet leukocytů,>10 000 buněk/μl) nebo leukopenie (počet leukocytů, <4000 buněk/μl), (3) hnisavé sputum (>20 granulocytů na pole malé síly), (4) horečka (teplota, >38 °C) a (5) izolace typického patogenu pneumonie.

Klinický stav nebo komorbidita se týkaly onemocnění nebo terapie, které by mohly pacienty predisponovat k infekci, změnit obranné mechanismy nebo způsobit funkční poruchu. Laboratorní nálezy při přijetí do nemocnice byly vyhodnoceny a skórovány pro posouzení závažnosti pomocí predikčního pravidla z kohortové studie Observational Pneumonia Patient Outcomes Research Team (PORT) . Závažnost CAP byla rozdělena do 5 různých kategorií nebo rizikových skupin na základě hlavních proměnných identifikovaných v kroku 1 pravidla PORT vyvinutého Fine et al . Pacienti s bakteriemií byli identifikováni za účelem posouzení, zda bylo rozložení pozitivních výsledků kultivace krve v obou léčebných skupinách vyvážené.

Sledování. Všichni pacienti byli zpočátku navštíveni a vyšetřeni na oddělení urgentního příjmu, kde běžně nezůstávali déle než 24 h. Pacienti byli přijati nebo propuštěni na základě jejich fyzického stavu, rentgenových nálezů a předběžných výsledků laboratorních testů . Pacienti byli sledováni od okamžiku stanovení diagnózy CAP až do ukončení kontrol rekonvalescence (4-6 týdnů po propuštění) nebo do doby, než došlo k úmrtí v nemocnici nebo v souvislosti s CAP. Úmrtí bylo považováno za související s CAP, pokud k němu došlo před vymizením symptomů nebo příznaků nebo v období rekonvalescence, pokud nebylo jiné vysvětlení.

Plán studie. Studie byla otevřená, prospektivní a nerandomizovaná. Počínaje lednem 1997 jsou všichni pacienti ve věku ⩾18 let, u nichž byla CAP diagnostikována na oddělení urgentního příjmu našeho centra s 900 lůžky terciární péče a přidruženou univerzitou, podrobeni standardnímu protokolu studie a prospektivně vyšetřeni. Podle tohoto protokolu dostávají pacienti postupně intravenózní ceftriaxon a perorální amoxicilin-klavulanát s makrolidem nebo bez něj. Pacienti s CAP, u nichž byl indikován makrolid, mohou podle uvážení ošetřujícího lékaře dostávat klaritromycin nebo azitromycin. Empirická antipseudomonádová léčba (cefepim-amikacin nebo levofloxacin) byla zahájena u pacientů, kteří dostali ⩾3denní kúru té léčby, která byla pravděpodobně účinná proti běžné respirační flóře. Pacienti dostávali léčebné kurzy po dobu 10-14 dnů.

Postup podávání antibiotik, buď ve skupině s klaritromycinem, nebo azitromycinem, byl 1000 mg ceftriaxonu (po počáteční dávce 2000 mg) v 50 ml 0,9% fyziologického roztoku jako intravenózní infuze po dobu 15 min jednou denně. Po minimálně 72 hodinách mohli být pacienti převedeni z intravenózní na perorální formu léčby, pokud prokázali klinické zlepšení. Po přechodu na perorální terapii byl amoxicilin-klavulanát (875/125 mg) podáván 3krát denně. Klaritromycin byl dodáván jako 500 mg sterilního prášku k rekonstituci v 10 ml sterilní vody a byl infundován v 250 ml vhodného ředidla po dobu 60 min dvakrát denně. Perorálně byl klarithromycin podáván ve formě 500 mg tablet dvakrát denně po dobu ⩾10 dnů. Azithromycin byl dodáván jako 500 mg tableta jednou denně a byl podáván po dobu 3 dnů. Perorální terapie byla zjišťována během hospitalizace, ale po propuštění byla podávána samostatně.

Mikrobiologické metody. Bezprostředně před zahájením antimikrobiální léčby byla získána dvojice vzorků krve na kultivaci od febrilních i nefebrilních pacientů. Vzorky sputa a pleurální tekutiny byly rutinně získávány, když pacient expektoroval, respektive když radiografie odhalila dostupný pleurální výpotek. Souběžně byly získány dva vzorky krve pro sérologické vyšetření při přijetí do nemocnice a během čtvrtého až šestého týdne sledování. Etiologie byla stanovena na základě kultivace krve nebo reprezentativních vzorků z dýchacích cest, sérologických testů a testů močových antigenů pozitivních na séroskupinu Legionella pneumophila 1. Během dvou let studie byly krevní kultury a vzorky pleurální tekutiny zpracovávány automatickým neradiometrickým systémem. Invazivní respirační vzorky byly vždy zpracovány za účelem odhalení konvenčních, oportunních a legionelových infekcí. Vzorky sputa byly zpracovány postupem stanoveným Murrayem a Washingtonem . Proto byly kultivovány pouze vzorky zbarvené podle Grama s <10 epiteliálními buňkami na pole velké síly (G4 a G5). Izoláty byly identifikovány v souladu se standardními technikami. Mikrobiologická citlivost byla hodnocena stanovením MIC (mikrodiluční metodou) v souladu s metodikou NCCLS .

Statistická analýza. Kategoriální proměnné byly v případě potřeby porovnány pomocí χ2 testu nebo Fisherova přesného testu; spojité proměnné byly porovnány pomocí Studentova t testu. Logistická regresní analýza byla provedena za účelem posouzení nezávislého vztahu mezi léčbou klaritromycinem nebo azitromycinem a výslednými proměnnými (LOS a mortalita) po kontrole potenciálních matoucích proměnných (věk, pohlaví nebo přítomnost bakteriemie). LOS byla dichotomizována hraniční hodnotou 7 dní, protože to byla mediánová hodnota pro všechny pacienty. Všechny výpočty byly provedeny pomocí programů 2D a LR statistického balíku BMDP, verze 7.0 (BMDP/DYNAMIC).

Výsledky

V průběhu sledovaného období bylo na oddělení urgentního příjmu ošetřeno 1278 pacientů s CAP. Celkem 382 pacientů (30 %), kteří nebyli považováni za pacienty se závažnou pneumonií (třídy rizika Fine 1 a 2), bylo propuštěno z oddělení urgentního příjmu a bylo léčeno ambulantně; žádný z nich nevyžadoval pozdější hospitalizaci pro zhoršení CAP nebo selhání terapie. Celkem 896 pacientů (70 %) bylo hospitalizováno. Všichni z nich měli při prvním hodnocení skóre PORT do 70 bodů (třída rizika Fine ⩾3).

Celkem 683 (76 %) z 896 hodnotitelných pacientů dostalo ceftriaxon plus makrolid. Osmdesát (12 %) z 683 pacientů bylo z konečné analýzy vyloučeno z důvodu potíží s požitím (5 pacientů ), předchozího podání antimikrobiální léčby (18 pacientů ), požadavku mechanické ventilace (10 pacientů ) a úmrtí během prvních 24 hodin od přijetí (4 pacienti ). Zbývajících 42 pacientů (6,1 %) bylo vyloučeno, protože dostávali jiný makrolid než klaritromycin nebo azitromycin. Bylo vyšetřeno šest set tři pacientů (67 % z 896 hodnocených); 220 (36,5 %) z nich dostávalo klaritromycin a 383 (63,5 %) azitromycin (obrázek 1).

Podíl pacientů v jednotlivých třídách rizika PORT nebo Fine byl u obou léčebných skupin podobný (tabulka 1). Při porovnání obou terapií měli pacienti léčení azitromycinem průměrnou LOS (±SD) 7,32 ± 5 dní, zatímco pacienti léčení klaritromycinem měli průměrnou LOS (±SD) 9,4 ± 7 dní (P < .01). Pokud jde o úmrtnost, zemřelo 14 (3,7 %) z 383 pacientů dostávajících azitromycin a 16 (7,3 %) z 220 pacientů dostávajících klaritromycin (P < .05), přestože pacienti ze skupiny léčené azitromycinem byli starší než pacienti ze skupiny léčené klaritromycinem (průměrný věk ± SD, 71,5 ± 17 let vs. 65,8 ± 19 let; P < .01). Tabulka 2 ukazuje srovnání LOS a mortality mezi léčebnými skupinami s ohledem na kategorie závažnosti PORT. Jak bylo uvedeno výše, LOS byla vypočtena pro ty pacienty, kteří vyžadovali hospitalizaci (tj. pacienti z tříd rizika PORT 3-5). U hospitalizovaných pacientů, kteří již nepotřebovali hospitalizaci na jednotce intenzivní péče, zůstala léčba azitromycinem plus ceftriaxonem významným prediktorem dobrého výsledku (nižší mortality a kratšího LOS) po kontrole věku, pohlaví a rizikové třídy PORT (tabulka 3).

Mezi 220 pacienty dostávajícími klaritromycin bylo 32 pozitivních krevních kultur (14,5 %) a mezi 383 pacienty dostávajícími azitromycin bylo 41 pozitivních krevních kultur (10,7 %) (P = .6). Podíl případů bakteriemie mezi pacienty, kteří zemřeli, byl významně vyšší než v celkové sérii (P = .04), ale mezi skupinami bylo pozorováno podobné rozložení: 5 (36 %) ze 14 ve skupině s azitromycinem a 6 (38 %) ze 16 ve skupině s klaritromycinem (P = .7). Vyšetření vzorků sputa pomohlo stanovit etiologii u ∼65 % pacientů, ale izoláty s obvyklou kolonizační flórou byly časté v obou skupinách (průměr 58,6 %), a to i po kultivaci pouze vhodných vzorků sputa . Výsledky sérologických testů pozitivních na jakýkoli „atypický“ agens nebo respirační virus se při základním stanovení zvýšily čtyřnásobně u 56 případů (25 %) ze skupiny s klaritromycinem a u 115 případů (30 %) ze skupiny s azitromycinem (P = .6). V 18 % případů byla zjištěna smíšená etiologie, která souvisela jak s pozitivními výsledky sérologických testů, tak s pozitivním kultivačním nálezem krve nebo respiračního vzorku. Nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl v rozložení etiologie, ať už pyogenní nebo atypické mezi skupinami (tabulka 4).

Diskuse

Předkládaná zpráva ukazuje odlišný výsledek mírné CAP u starších pacientů při kombinaci léčby ceftriaxonem s 3denní kúrou azitromycinu a 10denní kúrou klaritromycinu. Obě studované skupiny měly srovnatelné skóre závažnosti a etiologický vzorec.

Specialisté často zařazují makrolid do léčby mírné a těžké CAP . Zda je makrolid nutný, však zůstává kontroverzní . Pro posouzení hodnoty těchto antibiotik je důležité znát pravděpodobnost bakteriálně-pyogenní versus atypické nebo smíšené infekce, ale je třeba zvážit i další aspekty, jako je protizánětlivý účinek makrolidů. Protože etiologická diagnóza CAP u starších pacientů je problematická, volba konkrétní antibiotické léčby je obvykle empirická. Účinná léčba CAP vyžaduje zvážení klinických a praktických otázek dávkování antibiotik a compliance pacienta, citlivosti a rezistence možných původců onemocnění a farmakokinetických základů léčby makrolidovými antibiotiky.

Pro léčbu CAP je k dispozici několik makrolidových přípravků. S ohledem na omezení kolem infekce a stavu kolonizace organismu, jakož i na omezení vyšetření vzorků sputa a sérologického vyšetření, bylo možné konstatovat, že izolované možné patogeny byly citlivé na azitromycin a klaritromycin, s očekávanou výjimkou izolátů L. pneumophila, které měly lepší profil citlivosti in vitro na azitromycin . Nízký výskyt L. pneumophila a „invazivních patogenů“ (bakteriemie) zjištěných v obou léčených skupinách činí klinický význam těchto zjištění sporným. Hlavním cílem studie však bylo prozkoumat výsledek z hlediska LOS a mortality v populaci hospitalizovaných pacientů s CAP, u nichž by byl obvykle k dispozici malý počet pozitivních mikrobiologických výsledků.

Důležitým zkreslením této studie je rozhodnutí ošetřujícího lékaře o přidělení makrolidové léčby. O užitečnosti makrolidů v kombinaci s cefalosporiny nebo jinými β-laktamy u starších osob s CAP je k dispozici jen málo údajů a není jasné, proč byl podíl pacientů s lepšími výsledky, kteří dostávali azitromycin, v této studii vyšší než ve studiích uváděných v literatuře. Otevřený design studie umožňuje zkreslení výběru. Lékaři mohou mít tendenci předepisovat azithromycin častěji pacientům se zdánlivě dobrým stavem než těžce nemocným. Neočekávané předběžné výsledky týkající se LOS a mortality mezi skupinami nás přiměly k přezkoumání těchto zjištění. Nejprve jsme zkontrolovali homogenitu a srovnatelnost 2 léčebných ramen (ceftriaxon-klarithromycin a ceftriaxon-azithromycin); také jsme předpokládali, že jsme podcenili proměnné závažnosti při prezentaci nebo že jsme podcenili přítomnost chronických základních onemocnění; všichni pacienti byli hodnoceni podle skupiny studie PORT. Při hodnocení všech pacientů bylo zjištěno podobné rozložení skóre závažnosti v obou léčebných skupinách.

Protože naše studie naznačuje, že výsledek u pacientů s CAP, kteří nevyžadují přijetí na jednotku intenzivní péče, může záviset na makrolidu spojeném s cefalosporinem, je třeba vzít v úvahu některé následující důkazy. Za prvé, míra úmrtnosti je významně zvýšena u starších pacientů s mírnou nebo těžkou formou CAP. Kromě toho může být způsobena řadou různých patogenů , v době prezentace neznámých a nerozlišitelných , kvůli nimž je empiricky kombinovaná léčba vhodná. U pacientů se smíšenou pneumonií způsobenou Streptococcus pneumoniae a Chlamydia pneumoniae, u nichž byla antimikrobiální léčba zaměřena pouze proti S. pneumoniae, došlo k významně delšímu zpoždění v uzdravení ve srovnání s pacienty, kteří dostávali makrolid navíc .

Druhé, je možné, že existuje protizánětlivý účinek nad rámec antimikrobiálního profilu léku, který by mohl ovlivnit časný výsledek CAP, mohl by hrát roli při určování LOS nebo by mohl případně způsobit smrt. Bylo prokázáno, že makrolidy ovlivňují řadu procesů podílejících se na zánětu, včetně migrace neutrofilů, oxidačního výbuchu ve fagocytech a produkce různých cytokinů, ačkoli přesné mechanismy nejsou jasné. Tyto účinky jsou spojeny se schopností makrolidů hromadit se v savčích buňkách a v literatuře je popsáno množství příkladů . Naše pozorování nám neumožňují vyvozovat další závěry o protizánětlivém účinku azithromycinu ve srovnání s klarithromycinem, protože studie nebyla takto koncipována. Nicméně příznivý výsledek pozorovaný u 383 pacientů léčených azitromycinem v kombinaci s ceftriaxonem je dostatečně povzbudivý na to, abychom předpokládali, že je to vynikající volba pro léčbu pacientů s mírnou CAP.

Zatřetí, azitromycin dobře proniká do dolních cest dýchacích . Farmakokinetické vlastnosti azitromycinu vedou k méně častému podávání a kratším léčebným cyklům ve srovnání se schématy obsahujícími erytromycin nebo klaritromycin, což umožňuje kratší léčbu . Compliance je ovlivněna nejen délkou léčby, ale také relativně jednoduchým dávkováním azithromycinu jednou denně. Třídenní léčba zahrnuje obvyklou dobu hospitalizace pacientů s CAP a zajišťuje adherenci i dokončení podávání plné dávky azithromycinu. Navíc se předpokládá, že adherence k režimu podávání klarithromycinu, který se podává dvakrát denně po dobu téměř 10 dnů, se bude lišit, protože pacienti s CAP jsou často propouštěni pátý den hospitalizace (medián 7 dnů hospitalizace v našem souboru), takže pacienti dokončí léčbu klarithromycinem jako ambulantní pacienti. Naproti tomu je pravděpodobné, že třídenní kúra azitromycinu bude dokončena; v naší praxi je propuštění pacientů před 72 hodinou výjimečné (pacienti propuštění z oddělení urgentního příjmu nebyli zahrnuti). Tento předpoklad nevyvrací naši hypotézu, že azitromycin je lepší volbou.

Za čtvrté, průměrný věk pacientů léčených azitromycinem byl překvapivě vyšší než průměrný věk pacientů léčených klaritromycinem (71,5 vs. 65,8 let; P < .01). Podle publikovaných pozorování Fine a kol. zvyšuje věk u starších osob skóre závažnosti, protože se předpokládá, že u starších pacientů je větší pravděpodobnost vzniku závažných komplikací nebo multiorgánového selhání. Předkládaná studie nepřímo ukazuje, že pokud se na tom nepodílejí žádná další kritéria závažnosti nebo komorbidity, je výsledek u starších pacientů s mírnou formou CAP příznivý. Nicméně zotavení je u těchto pacientů opožděné, jak ilustruje medián LOS 7 dní.

Předkládaná studie nebyla randomizovaná ani zaslepená, ale její prospektivní studijní protokol poskytuje zajímavý přístup k empirickým strategiím, jehož hlavní výhodou je jeho použitelnost u starších pacientů s CAP . Přestože tato studie byla randomizovaná, hodnocení skóre PORT ilustruje, že rozložení závažnosti mezi skupinami bylo vyrovnané a srovnatelné. Vzhledem k tomu, že údaje z prospektivních randomizovaných studií jsou hlavním zdrojem informací pro doporučení léčby založené na důkazech, uzavíráme, že zde prezentované výsledky by měly být použity jako odrazový můstek pro další studie, nejlépe randomizované a také doplněné o studium cytokinů nebo dalších stanovení založených na prozánětlivých faktorech (C-reaktivní protein, prokalcitonin a interleukin). Takové studie by měly přesněji posoudit, zda by použití různých makrolidů u starších pacientů, kteří nejsou vážně nemocní, mohlo zlepšit výsledky CAP a snížit expozici antimikrobiální léčbě – a náklady na ni.