Abaloparatide and the Spine: A Narrative Review

Introduzione

L’osteoporosi è una condizione comune e debilitante caratterizzata dalla diminuzione della massa e dell’architettura ossea che porta alla fragilità delle ossa. Si stima che oltre 10,2 milioni di americani siano affetti da osteoporosi e che altri 43,4 milioni convivano con l’osteopenia.1-3 Circa il 16% degli uomini e il 30% delle donne con più di 50 anni hanno l’osteoporosi.3 L’osteoporosi espone i pazienti a un rischio significativo di subire fratture che coinvolgono più comunemente l’anca, il polso e la colonna vertebrale toracolombare, con oltre 2 milioni di fratture legate all’osteoporosi ogni anno.1,2,4 Inoltre, nei pazienti osteoporotici vi è un’incidenza del 20% di fratture da compressione vertebrale.5 L’osteoporosi e la frattura da fragilità osteoporotica sono associate a complicazioni significative, tra cui una diminuzione della qualità della vita, una ridotta indipendenza, il rischio di ulteriori fratture e un aumento della mortalità.1-4,6,7

I farmaci antiriassorbitivi come i bifosfonati (e meno comunemente il denosumab) sono i tipici agenti di prima linea per il trattamento medico dell’osteoporosi.1,4 Tuttavia, i nuovi agenti anabolizzanti hanno dimostrato di migliorare la massa e l’architettura ossea, nonché di ridurre il rischio di frattura, in misura maggiore rispetto alle terapie antiriassorbenti tradizionali. La teriparatide (ormone paratiroideo ricombinante umano (PTH) 1-34, Forteo, Ely Lilly, Indianapolis, IN), che è stata la prima della classe ad essere approvata negli Stati Uniti, è il farmaco anabolico per l’osteoporosi più utilizzato e ha dimostrato un beneficio significativo rispetto alle tradizionali terapie antiriassorbenti.8-Tuttavia, l’abaloparatide (peptide sintetico legato alla paratiroide (PTHrP), Tymlos, Radius Health, Waltham, MA), il secondo farmaco di questa famiglia, è diventato recentemente disponibile per l’uso.

Lo scopo di questa revisione è duplice. In primo luogo, esamineremo il meccanismo, gli effetti e i benefici dell’abaloparatide rispetto ai trattamenti alternativi. In secondo luogo, esamineremo la letteratura attuale riguardante l’effetto dell’abaloparatide sulle complicazioni legate all’osteoporosi nella colonna vertebrale.

Basic Science

L’abaloparatide è un analogo sintetico del peptide 34-aminoacido PTHrP. Il PTHrP è una proteina con funzione simile al PTH che è espressa in quasi tutti i tessuti umani e ha molte funzioni di regolazione. Sebbene non sia normalmente rilevabile in condizioni fisiologiche (eccetto in gravidanza e allattamento), la PTHrP può essere rilevata nella malignità, dove è associata all’ipercalcemia umorale della malignità.20,21

PTH e PTHrP influenzano il turnover osseo attraverso il percorso dell’attivatore del recettore del fattore nucleare kappa-β ligando (RANKL) negli osteoblasti. In questo percorso, PTH e PTHrP stimolano i recettori PTH negli osteoblasti, inducendo l’attivazione dell’adenosina monofosfato ciclico (cAMP), la formazione di osso osteoblastico e successivamente l’attivazione degli osteoclasti. Tuttavia, ci sono differenze nell’attivazione tra PTHrP e PTH. Il recettore PTH ha almeno 2 conformazioni che attivano il percorso RANKL: R0 e RG. R0 è un recettore indipendente dalla proteina G che è il bersaglio primario della teriparatide (Forteo). Il recettore R0 lega il PTH con alta affinità e provoca un legame e un’attivazione prolungati che portano a un’esplosione iniziale di formazione ossea seguita dal riassorbimento osseo dovuto all’attivazione degli osteoclasti a valle. Al contrario, RG, un recettore dipendente dalla proteina G che ha come bersaglio l’abaloparatide, si lega reversibilmente al PTHrP con alta affinità con conseguente attivazione transitoria che massimizza la formazione ossea iniziale, limitando il riassorbimento osseo tardivo e la differenziazione degli osteoclasti.22,23

Figura 1 Modello di ormone paratiroideo (PTH)/teriparatide e peptide legato al PTH (PTHrP/abaloparatide attivazione del recettore dell’ormone paratiroideo tipo 1 (PTH1R)).

L’efficacia dell’abaloparatide è stata dimostrata in molteplici studi su roditori e primati. Varella et al hanno dimostrato che la somministrazione giornaliera a lungo termine di abaloparatide ha prodotto un aumento dose-dipendente della massa ossea, dell’architettura ossea e un carico di picco fino a 2,7 volte maggiore rispetto ai controlli nella colonna lombare di ratti osteopenici ovariectomizzati.24 Analogamente, Berhardsson et al hanno confermato questi risultati e hanno mostrato ulteriori aumenti dei marcatori di formazione ossea senza aumenti associati dei fattori di riassorbimento osseo associati all’ipercalcemia.25 In topi maschi osteoporotici indotti da orchiectomia, Chandler et al hanno mostrato l’inversione dell’osteoporosi con 8 settimane di terapia con abaloparatide.26 Doyle et al hanno tradotto il modello dei roditori ai primati e hanno dimostrato che 16 mesi di trattamento con abaloparatide hanno portato a un aumento della massa ossea del corpo intero e a una maggiore forza vertebrale lombare nelle scimmie ovariectomizzate.27 Inoltre, Sahbani et al hanno confrontato gli effetti di abaloparatide e teriparatide in topi femmina wild-type. I suoi risultati hanno mostrato un aumento del marcatore di formazione ossea, P1NP, e una diminuzione del marcatore di riassorbimento osseo, TRAcP-5b rispetto alla teriparatide. Inoltre, anche se lo studio ha mostrato che l’abaloparatide ha dimostrato un aumento dello spessore corticale rispetto alla teriparatide, non è noto se l’aumento dello spessore corticale fosse dovuto alla differenza nel riassorbimento endocorticale o nella formazione ossea periostale.28

Risultati clinici

Gli effetti benefici dell’abaloparatide negli studi umani sono stati coerenti con quelli dimostrati nei modelli animali. Inoltre, mentre la teriparatide ha dimostrato di migliorare significativamente la densità minerale ossea e l’architettura rispetto al placebo e alla terapia con bifosfonati, la terapia con abaloparatide ha mostrato risultati clinici superiori. In uno studio clinico multicentrico, multinazionale, in doppio cieco e controllato con placebo, Leder et al hanno osservato aumenti della BMD lombare fino al 6,7% in 24 settimane con l’abaloparatide contro solo il 5,5% e l’1,6% nei gruppi teriparatide e placebo, rispettivamente (p = <0,001)29. L’aumento della BMD lombare ha triplicato gli aumenti della BMD dell’anca. Analogamente, Bilezikian et al, in uno studio di controllo randomizzato di fase 2 su donne in postmenopausa di età compresa tra i 55 e gli 85 anni, hanno dimostrato miglioramenti dose-dipendenti nel punteggio dell’osso trabecolare lombare entro 12 settimane con abaloparatide rispetto a teriparatide e placebo.6 Il miglioramento del TBS lombare indica un miglioramento della microarchitettura ossea e corrisponde a una diminuzione del rischio di frattura e a un miglioramento della resistenza delle viti peduncolari.30,31

La terapia con abaloparatide aumenta la forza biomeccanica e la formazione ossea, il che si traduce in una riduzione sostanziale delle fratture da fragilità. Lo studio di controllo randomizzato (RCT) ACTIVE ha confrontato gli effetti clinici di abaloparatide con teriparatide e placebo. Questo studio era un RCT in doppio cieco di 18 mesi in 2463 pazienti con osteoporosi. I soggetti sono stati randomizzati a ricevere iniezioni giornaliere di 80 microgrammi di abaloparatide, 20 microgrammi di teriparatide, o placebo (entrambi i dosaggi di abaloparatide e teriparatide sono i dosaggi standard consigliati per questi farmaci). L’endpoint primario dello studio era nuove fratture da compressione vertebrale che si sono verificate in 0,58%, 0,84% e 4,22% nei gruppi abaloparatide, teriparatide e controllo, rispettivamente (p = <0,001). Entrambi i trattamenti attivi avevano un rischio significativamente più basso rispetto al placebo. I soggetti nel gruppo abaloparatide hanno mostrato un miglioramento significativamente maggiore della BMD nella colonna lombare, collo femorale e anca totale rispetto a teriparatide e placebo in tutti i punti temporali a partire da 6 mesi un’incidenza significativamente inferiore di ipercalcemia nel gruppo abaloparatide (3,4%) rispetto al gruppo teriparatide (6,4%) (p = 0,01). Nel complesso, Miller e colleghi hanno concluso che il trattamento con abaloparatide ha ridotto il rischio di nuove fratture vertebrali e non vertebrali per 18 mesi rispetto al placebo. Tuttavia, lo studio era inadeguatamente alimentato per fare un’affermazione definitiva riguardo al confronto tra abaloparatide e teriparatide.32,33

Altri studi post hoc hanno dimostrato che la terapia con teriparatide è anche benefica in popolazioni speciali. McClung et al hanno dimostrato un aumento del 12% della BMD a 12 mesi con la terapia con abaloparatide, che era simile ai risultati trovati nei pazienti più giovani.34 Cosman et al hanno inoltre dimostrato che quelli ad alto rischio di frattura osteoporotica, compresi quelli con T-score < -3.0, anamnesi di frattura osteoporotica non vertebrale ed età >75 anni avevano una riduzione significativamente maggiore del rischio di frattura osteoporotica maggiore con abaloparatide rispetto alla teriparatide (riduzione del 78% con abaloparatide rispetto al 23% con teriparatide) (p = 0,007).35 Ha concluso che l’abaloparatide determina un miglioramento della BMD in tutti i gruppi di età e fattori di rischio. Inoltre, Reginster et al hanno aggiunto che l’abaloparatide è potenzialmente una terapia più efficace della teriparatide in base al numero necessario per trattare i confronti, mostrando che l’NNT per l’ABL in ACTIVE era 28 per le fratture vertebrali, 55 per quelle non vertebrali, 37 per quelle cliniche e 34 per quelle osteoporotiche maggiori. L’NNT per questi tipi di frattura per la teriparatide in ACTIVE era 30, 92, 59 e 75, rispettivamente.36

Mentre gli studi hanno dimostrato che la terapia anabolica fornisce un beneficio sostanziale nella BMD e nel rischio di frattura, queste terapie possono comportare una perdita di massa ossea subito dopo la loro sospensione, in particolare se non viene successivamente somministrato un agente antiriassorbente. Leder et al ha mostrato diminuzioni di BMD di -4,2 ± 4,3% nel collo del femore, -4,5 ± 3,6% nell’anca e -10 ± 5,4% nella colonna vertebrale di pazienti 1-2 anni dopo aver completato un corso di 24 mesi di terapia abaloparatide. Leder e colleghi hanno anche scoperto che i soggetti trattati con denosumab per 1-2 anni dopo il completamento dell’abaloparatide non hanno mostrato la stessa perdita di BMD con solo -0,6 ± 2,7% nel collo femorale, -0,8 ± 3,1% nell’anca totale e -1,2 ± 4,7% nella colonna vertebrale.37

Bone et al hanno studiato ulteriormente questo fenomeno nello studio ACTIVExtented. In questo studio, i pazienti dei bracci abaloparatide e placebo dello studio ACTIVE sono stati arruolati nuovamente al termine dello studio per ricevere 24 mesi di terapia con alendronato. Gli autori hanno scoperto che la protezione continua contro nuove fratture era sostanziale nel gruppo abaloparatide/alendronato (ABL/ALN) come osservato da una riduzione del rischio relativo dell’84% per sostenere una nuova frattura vertebrale radiografica (0,9% di incidenza nel gruppo ABL/ALN vs 5,6% gruppo Placebo/ALN). Inoltre, i tassi di incidenza Kaplan-Meier per altri tipi di frattura riportati erano significativamente più bassi per abaloparatide/alendronato vs placebo/alendronato e i guadagni in BMD ottenuti durante ACTIVE erano ulteriormente aumentati nel gruppo abaloparatide/alendronato.38 Un riassunto delle caratteristiche dello studio è incluso nella Tabella 1, e un riassunto dei risultati dello studio è incluso nella Tabella 2.

Tabella 1 Riassunto delle caratteristiche dello studio

Tabella 2 Riassunto dei risultati dello studio

Inizio di Abaloparatide (Tymlos)

L’Abaloparatide è attualmente approvata dalla FDA per il trattamento di donne in postmenopausa con osteoporosi che sono ad alto rischio di frattura. I fattori di “rischio” che qualificano i pazienti per l’uso di abaloparatide includono una storia di precedente frattura osteoporotica, fattori di rischio multipli per la frattura, o pazienti che hanno fallito o sono intolleranti ad altra terapia disponibile per l’osteoporosi. Il regime di dosaggio tipico è di 80 microgrammi/giorno per iniezione sottocutanea per un massimo di 18 mesi. Prima dell’inizio della terapia, si raccomanda un reintegro di calcio e vitamina D. L’abaloparatide subisce il metabolismo renale, quindi il dosaggio può dover essere regolato per i pazienti con insufficienza renale.39

Ci sono molteplici controindicazioni alla terapia con abaloparatide. La più importante per i pazienti può essere legata al suo aumento dose-dipendente nell’incidenza di osteosarcoma nei ratti F344 che sono predisposti al sarcoma osteogenico. Da notare che questa relazione è stata osservata a dosaggi da 4 a 28 volte la dose di 80 mcg/giorno data agli esseri umani. Mentre non è noto se l’abaloparatide causerà osteosarcoma negli esseri umani a dosi clinicamente rilevanti, non è raccomandato per i pazienti a rischio aumentato di osteosarcoma. Questo include quelli con il morbo di Paget, inspiegabili elevazioni della fosfatasi alcalina, epifisi aperte, metastasi ossee o altre neoplasie scheletriche, disturbi ereditari che predispongono all’osteosarcoma, o precedenti radiazioni esterne a fascio o impianti del sistema scheletrico.

I pazienti devono essere informati dei possibili effetti collaterali di abaloparatide. L’ipotensione ortostatica si verifica in circa il 4% dei pazienti in terapia con abaloparatide. Poiché si verifica tipicamente entro 4 ore dall’iniezione, si consiglia ai pazienti di sedersi o sdraiarsi durante e immediatamente dopo la somministrazione per ridurre al minimo questo effetto collaterale. Altri effetti collaterali includono vertigini (10%) e tachicardia (2%). Mentre le reazioni al sito del farmaco, tra cui arrossamento (58%), edema (10%) e dolore (9%) sono comuni, le reazioni gravi sono rare e generalmente non limitano il suo uso. La terapia con abaloparatide può anche causare anomalie di laboratorio. L’aumento dell’acido urico nel siero è comune (25%) ma non è associato ad aumenti di gotta o artralgia. L’ipercalcemia, definita come calcio sierico corretto per l’albumina ≥10,7 mg/mL, si verifica in circa il 3% dei pazienti ma raramente causa l’interruzione della terapia.33,39

In base al costo di acquisto all’ingrosso di una penna-iniezione di abaloparatide, il costo mensile della terapia con abaloparatide è di circa $1721.40 Mentre questi costi sono notevoli e potenzialmente gravosi per alcuni pazienti, è circa la metà del costo mensile della terapia con teriparatide (circa $3295). Le e colleghi hanno eseguito un’analisi costo-efficacia confrontando l’abaloparatide e la teriparatide. Utilizzando un modello di simulazione di eventi discreti (DES) e i risultati dello studio ACTIVE, gli autori hanno concluso che la terapia ABO/ALN ha offerto ai pazienti un costo medio totale scontato per paziente a 10 anni di 26.837 dollari contro 46.783 dollari per la teriparatide/ALN. Complessivamente ABL/ALN ha fornito un valore maggiore, con più anni di vita aggiustati per la qualità a costi inferiori rispetto a TPTD/ALN nei sottogruppi generali ($333,266/QALY vs $951,016/QALY) e ad alto rischio ($188,891/QALY vs $537,998/QALY).40 Hiligsman ha eseguito uno studio simile con risultati coerenti confermando che la terapia ABL/ALN era più conveniente rispetto a TPTD/ALN.41

Uso nella chirurgia della colonna vertebrale

L’osteoporosi gioca un ruolo significativo negli esiti della chirurgia della colonna vertebrale in quanto una fusione spinale di successo richiede un adeguato stock osseo per la fissazione dell’impianto e la fisiologia ossea per sostenere la fusione. Numerosi studi cadaverici e clinici hanno dimostrato un maggiore fallimento dell’impianto in pazienti con BMD compromessa, che porta a complicazioni come pseudoartrosi, cifosi progressiva, frattura e cedimento e/o estrazione dell’impianto.42,43 Al contrario, gli studi hanno mostrato un consenso generale sui benefici dei farmaci anabolizzanti per l’osteoporosi, in particolare la teriparatide, sugli esiti della fusione spinale. Questi benefici includono un tempo più breve alla fusione, una maggiore coppia inserzionale, una maggiore forza di estrazione e tassi più bassi di estrazione delle viti e cifosi giunzionale prossimale.5,8,10-19 Inoltre, Kong et al hanno scoperto che i pazienti che hanno ricevuto teriparatide per 12 mesi dopo la cifoplastica percutanea avevano un rischio inferiore di nuove fratture da compressione vertebrale e maggiori miglioramenti nel dolore e nella qualità della vita rispetto al placebo in tutti i punti temporali fino a 24 mesi dopo l’intervento.44 Mentre i dati pubblicati hanno valutato solo l’uso della teriparatide nella chirurgia spinale, un lavoro simile è in corso ed è necessario per dimostrare i benefici clinici dell’abaloparatide.

Conclusione

L’abaloparatide è una terapia anabolica di seconda generazione usata per il trattamento dell’osteoporosi. Si differenzia dalla terapia anabolizzante di prima generazione, la teriparatide, in quanto si lega in modo reversibile al recettore PTH di configurazione RG con alta affinità con conseguente attivazione transitoria degli osteoblasti che massimizza la formazione ossea iniziale, limitando il riassorbimento osseo tardivo e la differenziazione degli osteoclasti. Gli studi sugli animali e sull’uomo hanno dimostrato gli effetti benefici sulla BMD, l’architettura ossea e la protezione dalle fratture. Ulteriori vantaggi della terapia con abaloparatide sono il suo profilo di effetti collaterali relativamente lieve e il costo economico. Ulteriori studi sono necessari per determinare esporre l’effetto dell’abaloparatide sugli esiti della chirurgia spinale.