Acitretin: A Review of its Pharmacology and Therapeutic Use

Synopsis: L’acitretina (etretina), un retinoide monoaromatico di seconda generazione per il trattamento della psoriasi grave e di altre dermatosi, è il principale metabolita attivo dell’etretinato e possiede un indice terapeutico simile, cioè un rapporto simile tra efficacia clinica ed effetti avversi. Quando viene usata da sola a un dosaggio di mantenimento da 30 a 50 mg al giorno, l’acitretina è efficace nel trattamento della psoriasi, causando una riduzione della gravità della desquamazione, dell’eritema e dell’indurimento. L’efficacia sembra essere ulteriormente migliorata dalla combinazione con la fotochemioterapia psoralene-ultravioletto A (PUVA) o l’irradiazione ultravioletta B (UVB). Queste combinazioni riducono il tempo di eliminazione delle lesioni e riducono la dose totale di radiazioni, migliorando la sicurezza complessiva. Studi comparativi hanno confermato l’equivalenza di acitretina ed etretinato per quanto riguarda l’efficacia e la tossicità. Le reazioni avverse sono correlate alla dose e generalmente tipiche dell’ipervitaminosi A. L’alopecia e i sintomi mucocutanei come la cheilite e l’essiccazione delle mucose sono particolarmente diffusi. Si verificano anche ipertrigliceridemia ed elevazione dei livelli di colesterolo. L’esame del profilo farmacocinetico dell’acitretina rivela il suo principale vantaggio rispetto all’etretinato. L’acitretina è meno lipofila dell’etretinato, e la sua mancanza di sequestro nei siti di stoccaggio grassi “profondi” si riflette in un’emivita di eliminazione terminale relativamente breve di 50-60 ore, rispetto ai 120 giorni dell’etretinato. A causa del suo potenziale teratogeno, l’acitretina è strettamente controindicata nelle donne in età fertile, a meno che non vengano adottate misure contraccettive efficaci. L’etretinato è stato identificato in campioni di plasma di alcuni pazienti trattati con acitretina. Pertanto, l’acetretina ha un posto stabilito nel trattamento dei disturbi cheratinizzanti, anche se il suo uso nelle donne in età fertile deve essere accompagnato da misure contraccettive efficaci, con un ulteriore periodo contraccettivo di 2 anni dopo il completamento della terapia.

Proprietà farmacodinamiche: Lo studio delle proprietà farmacodinamiche dell’acitretina è stato limitato in una certa misura dalla mancanza di un modello sperimentale adatto. Mentre i risultati in vitro utilizzando normali fibroblasti della pelle umana sono stati contrastanti, l’acitretina generalmente modula la proliferazione cellulare in culture da condizioni iperproliferative come la psoriasi o neoplasia, e inibisce la crescita e la differenziazione delle cellule epidermiche. L’acitretina inibisce anche l’iperplasia indotta chimicamente, e causa la regressione o inibisce l’ulteriore crescita e lo sviluppo di un certo numero di linee cellulari di carcinoma stabilite o trapiantabili. Il meccanismo d’azione dell’acitretina nei disturbi iperproliferativi deve ancora essere completamente chiarito; tuttavia, sembrano esserci diversi effetti cellulari. I candidati del sito del recettore bersaglio includono la proteina di legame dell’acido retinoico cellulare (CRABP), il recettore del fattore di crescita epidermico (EGF) e i recettori nucleari dell’acido retinoico (RAR). L’acitretina si lega in modo competitivo alla CRABP, una proteina presente in alte concentrazioni nelle placche psoriasiche, e induce un marcato aumento dei livelli di CRABP nell’epidermide normale. Tuttavia, la 13-cis-acitretina non si lega a CRABP e l’acitretina può agire attraverso l’attivazione dei RAR in seguito alla conversione in una sostanza che si lega a questi recettori. Inoltre, il recettore EGF può essere coinvolto dal momento che l’acitretina è stata trovata per influenzare la sua normale modulazione della crescita cellulare in entrambi i fibroblasti normali e linee cellulari di carcinoma squamoso. Le protein chinasi dipendenti dal ciclico adenosina monofosfato (cAMP) e l’ornitina decarbossilasi sono probabili mediatori della risposta clinica. Inoltre, l’acitretina dimostra effetti immunomodulatori e antinfiammatori. Si ipotizza che i meccanismi comportino l’inibizione dell’accumulo di leucociti polimorfonucleati nello strato corneo, l’inibizione della blastogenesi linfocitaria tramite mitogeni e la stimolazione della citotossicità mediata dalle cellule T.

Studi farmacocinetici: In seguito alla somministrazione orale del farmaco a pazienti con psoriasi, le concentrazioni plasmatiche di picco dell’acitretina vanno da 98 a 526 µg/L e vengono raggiunte circa 1,9 ore dopo una singola dose da 40 mg. L’acitretina è ampiamente distribuita nel corpo e la biodisponibilità sistemica è di circa il 60%. È ampiamente legata all’albumina e ha un’alta affinità per il CRABP. Meno del 5% di acitretina è legato alle lipoproteine e questo si riflette nella sua mancanza comparativa di sequestro in siti di stoccaggio grassi ‘profondo’ e la sua breve emivita di eliminazione terminale rispetto all’etretinato. Studi a dosi multiple hanno indicato un’emivita di eliminazione di 50-60 ore, e né l’acitretina né la sua controparte isomerica, 13-cis-acitretina, è rilevabile nel plasma da 3 a 4 settimane dopo la cessazione della terapia a lungo termine. L’interconversione isomerica è prevalente dopo la somministrazione orale di acitretina: le concentrazioni plasmatiche massime medie del metabolita 13-cis-isomerico sono inferiori e si verificano leggermente più tardi rispetto all’acitretina. Le concentrazioni plasmatiche di questo metabolita dopo la somministrazione a lungo termine di acitretina sono circa 5 volte superiori a quelle del farmaco genitore e l’emivita di eliminazione terminale è circa 15 volte più lunga. L’acitretina viene escreta prevalentemente per via renale ed epatica, come glucuronidi nella bile o come prodotti con catene laterali accorciate nelle urine. Nel sangue sono stati identificati la 13-cis-acitretina e altri 3 metaboliti. La cromatografia liquida/spettroscopia di massa ha identificato l’etretinato in campioni di plasma di alcuni pazienti trattati con acitretina. I risultati ottenuti finora sono preoccupanti per quanto riguarda un potenziale effetto teratogeno nelle pazienti di sesso femminile. Pertanto, un aumento del periodo di contraccezione post-terapia a 2 anni invece dei 2 mesi precedentemente raccomandati è appropriato fino a quando non saranno stati ottenuti chiarimenti su questi recenti risultati.

Efficacia terapeutica: Studi con una fase iniziale in doppio cieco e una successiva fase non comparativa della durata massima di 6 mesi hanno dimostrato l’efficacia dell’acitretina somministrata per via orale (generalmente da 25 a 75 mg/giorno) nel trattamento della psoriasi grave. Le varianti della psoriasi vulgaris sono notevolmente sensibili al trattamento e l’acitretina sembra essere efficace anche contro le forme gravi di psoriasi pustolosa ed eritrodermica. Studi preliminari in piccole popolazioni di pazienti e un certo numero di casi individuali suggeriscono che l’acitretina, da 30 a 50 mg/giorno, è benefica in una varietà di altri disturbi cutanei tra cui la malattia di Darier, il lupus eritematoso e la grave ittiosi recessiva x-linked. La rarità di queste condizioni impedisce adeguati studi approfonditi. Il doppio cieco negli studi controllati con placebo è difficile da mantenere a causa della natura ubiquitaria e distintiva degli effetti avversi indotti dall’acitretina. Tuttavia, le strategie in doppio cieco sono state utilizzate efficacemente in studi in cui una fase di ricerca della dose ha preceduto una fase non comparativa a lungo termine. Le valutazioni soggettive hanno rivelato una clearance da buona a eccellente (⩾ 50%) della psoriasi grave nel > 75% dei pazienti: la gravità della desquamazione, dell’eritema e dell’indurimento epidermico, e la percentuale di coinvolgimento della superficie corporea, sono ridotti. Studi comparativi in pazienti con psoriasi indicano che l’acitretina è paragonabile all’etretinato in termini di efficacia terapeutica e di effetti avversi. Quando l’acitretina è combinata con la fotochemioterapia psoraleno-ultravioletto A (PUVA), l’efficacia clinica è migliorata, come evidenziato da un più alto tasso di remissione completa e da un tempo ridotto alla scomparsa della psoriasi. Anche il fabbisogno totale di irradiazione è ridotto. Risultati simili si ottengono anche quando l’acitretina è combinata con l’irradiazione ultravioletta B.

Effetti avversi: La terapia con acitretina ha effetti avversi distintivi generalmente tipici dell’ipervitaminosi A. Mentre l’incidenza degli effetti avversi clinici mucocutanei è alta, la loro gravità non richiede solitamente la sospensione della terapia e sono completamente invertiti alla cessazione del trattamento. Gli effetti avversi sono solitamente correlati alla dose, sebbene l’alopecia dipenda anche dalla durata della terapia. Le reazioni mucocutanee sono le più comuni – secchezza delle membrane mucose degli occhi, del naso e delle labbra, e la cheilite si verifica in quasi tutti i pazienti. Altri sintomi clinici includono alopecia, desquamazione della pelle, prurito e pelle “appiccicosa”. Si osservano spesso cambiamenti nel profilo lipidico. L’ipertrigliceridemia si verifica nel 35% dei pazienti trattati con acitretina 50 mg/die, ma gli aumenti del colesterolo sierico sono riportati meno frequentemente. Anche i livelli degli enzimi epatici sono influenzati negativamente, è stata riportata un’epatite e la terapia con acitretina può avere un effetto negativo sulle ossa. Come per l’etretinato, l’acitretina è un potente teratogeno.

Dosaggio e somministrazione: Il dosaggio iniziale dell’acitretina varia solitamente da 10 a 75 mg/giorno per via orale. Dopo alcune settimane, la dose deve essere regolata individualmente per ottenere una risposta terapeutica ottimale con effetti avversi tollerabili. Le dosi di mantenimento in tali studi sono variate da 30 a 50 mg/giorno. Alcune autorità raccomandano una terapia a basso dosaggio inizialmente seguita da un aumento progressivo del dosaggio. A causa della sua potente teratogenicità e del rilevamento di etretinato nei pazienti trattati con acitretina, il farmaco è controindicato nelle donne in età fertile a meno che non vengano adottate misure contraccettive efficaci. È essenziale che la gravidanza sia evitata per 2 anni completi dopo la fine della terapia, invece dei 2 mesi precedentemente raccomandati.