Aducanumab: l’inizio della fine del morbo di Alzheimer?

Nelle storie scritte sul morbo di Alzheimer, il 2019 risulterà come un anno storico, uno in cui i ricercatori, i medici, i pazienti e le loro famiglie sono stati sballottati dalla disperazione schiacciante all’ottimismo vertiginoso.

L’anno si è svolto con una serie di delusioni. Una delle più grandi è arrivata il 21 marzo, quando Biogen, con sede a Boston, ha annunciato di aver staccato la spina su due studi clinici di aducanumab, un trattamento promettente per gli individui con la malattia di Alzheimer. Il farmaco aveva fallito una “analisi di futilità”, il che significa che non sarebbe stato in grado di raggiungere i suoi obiettivi. Altre cattive notizie sono arrivate nelle settimane e nei mesi successivi. Un’intera classe di farmaci chiamati inibitori BACE (pronunciato “base” come nel baseball) aveva fallito.

Per l’annuale incontro internazionale dei ricercatori di Alzheimer a Los Angeles nel mese di luglio, una delusione pervasiva era intrecciata con l’imbarazzo, accresciuto dalla tempistica dell’incontro nel 50 ° anniversario del successo della missione Apollo sulla luna. Mezzo secolo fa, siamo stati in grado di inviare qualcuno sulla luna, farlo camminare e tornare a casa, ma, nonostante tutto il nostro tempo e lo sforzo e il denaro da allora, nonostante tutti i progressi nella genomica, proteomica e altri “omics,” nonostante la medicina di precisione, non siamo stati in grado di fare una ammaccatura in questa malattia.

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Cinque mesi dopo, alla conferenza Clinical Trials in Alzheimer’s Disease (CtAD) di giovedì 5 dicembre, io e altri ricercatori di Alzheimer ci siamo riuniti ancora una volta in California. Questa volta l’umore era vertiginoso. La folla nella sala da ballo Indigo al San Diego Bayfront Hilton si è comportata più come un raduno a una cerimonia di premiazione che una sessione mattutina di un incontro scientifico. C’erano abbracci, risate e pacche sulle spalle.

Perché questo cambiamento? Biogen aveva in qualche modo girato l’interruttore sull’aducanumab. Secondo la sua rianalisi dei dati degli studi clinici, l’aducanumab non era un flop ma un successo, e la società aveva deciso di chiedere alla FDA di approvare l’aducanumab per il trattamento del morbo di Alzheimer.

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Samantha Budd Haeberlein, che dirige lo sviluppo clinico in fase avanzata per il morbo di Alzheimer alla Biogen, ha passato 45 minuti a spiegare i complicati eventi che hanno portato e seguito l’analisi di futilità. Un messaggio chiave era che l’azienda aveva raccolto più dati nei tre mesi tra l’inizio dell’analisi di futilità e la decisione di terminare la sperimentazione, ma quei dati non avevano fatto parte dell’analisi. Dopo averli aggiunti all’analisi, è emerso un quadro diverso: La dose più alta di aducanumab potrebbe rallentare il declino cognitivo e funzionale causato dalla malattia di Alzheimer.

La frase molto usata “un colpo sentito in tutto il mondo” viene dagli albori della rivoluzione americana. Evoca quando la guerra scoppiò a Boston e dintorni tra le truppe britanniche e i ribelli americani. Mandò un messaggio a Giorgio III d’Inghilterra e ad ogni altro monarca e alle aristocrazie che sostenevano: I vostri giorni sono contati.

La reinterpretazione di Biogen dei suoi dati deve ancora essere sottoposta alla FDA e alla peer review, naturalmente. Ma se regge, credo che l’aducanumab sarà un colpo sentito in tutto il mondo: l’inizio della fine della malattia di Alzheimer.

Non finirà l’Alzheimer perché cura la malattia. Non lo fa. Aducanumab sembra rallentare, ma non ferma, e certamente non inverte, il declino cognitivo e funzionale dei pazienti. Date le controversie passate sugli effetti dei precedenti farmaci di Alzheimer, gli esperti discuteranno vigorosamente i benefici dell’aducanumab.

Ma finché i benefici saranno giudicati superiori ai rischi, l’aducanumab non tratterà solo gli individui con la malattia di Alzheimer. Tratterà la nostra cultura dell’Alzheimer.

Quando una malattia è comune, ha cause sconosciute e nessun trattamento efficace, lo stigma fiorisce. Gli stigmi dell’Alzheimer sono intensi. Inducono le persone a evitare di cercare una diagnosi. Spingono alcuni medici a nascondere la diagnosi. I pazienti che apprendono la loro diagnosi sperimentano l’auto-stigma. Cominciano a dubitare delle loro capacità e del loro valore per gli altri. Gli amici scompaiono. I caregiver si preoccupano per il futuro.

Lo stigma causa tutti i tipi di giochi linguistici. Quando Ronald Reagan annunciò la sua diagnosi di Alzheimer, in realtà non disse di averlo. In una lettera scritta a mano ai suoi connazionali nel 1994, il Grande Comunicatore spiegò: “Mi è stato recentemente detto che sono uno dei milioni di americani che saranno afflitti dal morbo di Alzheimer”. Il “sarà” spicca. Lo allontanava dalla sua diagnosi.

Quello che rende l’aducanumab così potente è che prende di mira una delle patologie del morbo di Alzheimer, e lo fa in persone che non hanno ancora una diagnosi di demenza. Un po’ di storia è necessaria per spiegare questo nuovo modo di etichettare le persone con la malattia di Alzheimer e perché è così significativo.

Per gran parte del 20° secolo, la malattia di Alzheimer e la demenza erano intrecciate. Una persona doveva avere la demenza per essere diagnosticata con il morbo di Alzheimer. Questo aveva senso. Devi essere malato per avere una malattia.

La maggior parte dei partecipanti alle prove di Biogen, tuttavia, non avevano la demenza. Avevano quello che viene chiamato decadimento cognitivo lieve, noto ampiamente come MCI. Caratterizzato nel 1999 dai ricercatori della Mayo Clinic, l’MCI descrive i cambiamenti nelle capacità cognitive degli individui che, pur essendo evidenti e spesso fastidiosi, non sono invalidanti. Non hanno la demenza, né il normale invecchiamento. Sono una specie di via di mezzo.

Il motivo per cui il campo si preoccupava dell’MCI era che il team della Mayo ha dimostrato che era un fattore di rischio per lo sviluppo del morbo di Alzheimer, come il fumo o l’obesità. Gli investigatori della Mayo hanno riferito che un individuo con MCI aveva circa il 15% di possibilità all’anno di declinare da MCI a demenza.

Un altro evento è importante. Nel 2002, i ricercatori dell’Università di Pittsburgh hanno stupito il campo dell’Alzheimer quando hanno annunciato la scoperta di un radiotracciante chiamato composto B di Pittsburgh che potrebbe visualizzare l’amiloide nel cervello di una persona viva. Prima di questo, l’unico modo per vedere questa patologia caratteristica della malattia di Alzheimer era con un’autopsia del cervello. Una persona con demenza doveva morire affinché i suoi assistenti potessero conoscere la causa della sua demenza. L’imaging dell’amiloide ha messo fine a questa storia gotica dell’orrore.

Che mi riporta alle prove della Biogen. L’ottanta per cento dei partecipanti non aveva demenza. Avevano MCI e scansioni PET che mostravano elevate quantità di amiloide nel loro cervello. Alcuni esperti di Alzheimer etichettano questo come “malattia di Alzheimer prodromica”, altri come “MCI causato dalla malattia di Alzheimer”. Altri ancora preferiscono l’etichetta schietta “malattia di Alzheimer”

I pazienti rifiuteranno ognuna di queste etichette. C’è un’ambiguità pazzesca intorno a ciò che è effettivamente l’MCI. È come un prosciutto semisconosciuto. Il termine malattia di Alzheimer è inaccettabile per gli individui con MCI. È legato alla demenza, che loro non hanno.

L’Alzheimer è la senilità del 21° secolo. I pazienti e le loro famiglie daranno il proprio nome a ciò che hanno e al motivo per cui si stanno curando. Forse diranno che hanno l’amiloide anormale o, in una parola, l’amiloidosi.

Questa ridenominazione è sensata. Un farmaco che prende di mira una patologia prende di mira lo stigma. Offre una spiegazione di ciò che è sbagliato, la speranza di un trattamento, e un mezzo per ripensare e persino rinominare una malattia.

I farmaci statina che riducono il colesterolo, testati per la prima volta negli anni ’80, rifondono la malattia cardiaca in un test per il colesterolo “buono” e “cattivo”. Dopo che la fluoxetina è stata battezzata Prozac e lo psichiatra e autore Peter Kramer ha consigliato all’America di ascoltarla, gli antidepressivi hanno rifuso la depressione. Il Prozac e i suoi molti cugini non hanno solo curato la depressione e l’ansia degli americani. Essere sotto Prozac ha trasformato la depressione in un problema di equilibrio della serotonina. Una malattia mentale stigmatizzante è diventata un’esperienza quasi universale.

Così sarà anche la rifusione della malattia di Alzheimer. Perché l’aducanumab non è solo un farmaco – è anche un’idea. Proprio come la rivoluzione americana e il colpo sentito in tutto il mondo.

Jason Karlawish, M.D., è professore di medicina, etica medica e politica sanitaria, e neurologia presso l’Università della Pennsylvania e co-direttore del Penn Memory Center. Riferisce di aver ricevuto sovvenzioni per studi clinici sull’Alzheimer da Eli Lilly and Co. e Novartis.

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