Aflibercept

Ricettore solubile: aflibercept (VEGF-TRAP EYE)

Aflibercept (VEGF-TRAP EYE, EYLEA™) è un prodotto di Regeneron Pharmaceuticals. È una proteina di fusione solubile che combina elementi leganti presi dai componenti extracellulari dei recettori VEGF 1 e 2 fusi alla porzione Fc delle IgG1,178 Ha un’affinità per il VEGF almeno 200 volte superiore al ranibizumab,179 e si pensa che aflibercept penetri in tutti gli strati della retina.180 A differenza del bevacizumab e del ranibizumab che inibiscono solo il VEGF-A, aflibercept lega anche il VEGF-B e il PlGF.179,181 Aflibercept è stato sottoposto a studi clinici di fase I e II nella AMD umida, e recentemente ha concluso i test clinici di fase III. Lo studio di fase I, noto come CLEAR-IT 1 (CLinical Evaluation of Anti-angiogenesis in the Retina Intravitreal Trial), ha mostrato sicurezza e un miglioramento funzionale e anatomico con una dose di 0,5 e 2 mg.182 Lo studio di fase II, noto come Clear-IT 2, ha valutato gli effetti biologici e la sicurezza di aflibercept durante un periodo di dosaggio fisso di 12 settimane in pazienti con AMD essudativa seguito da un dosaggio PRN fino a 1 anno.183,184 I pazienti sono stati randomizzati 1 : 1 : 1 : 1 : 1 ad aflibercept durante la fase di dosaggio fisso (dal giorno 1 alla settimana 12): 0,5 o 2 mg ogni 4 settimane al giorno 1 e alle settimane 4, 8 e 12; o 0,5, 2, o 4 mg ogni 12 settimane al giorno 1 e alla settimana 12. Alla settimana 12, il trattamento con aflibercept ha portato ad una significativa diminuzione media dello spessore retinico centrale dal basale in tutti i gruppi combinati (P < 0.0001). La riduzione con i regimi di 2 mg ogni 4 settimane e 0,5 mg ogni 4 settimane era significativamente maggiore rispetto a ciascuno dei regimi di dosaggio trimestrale. L’acuità visiva è aumentata significativamente di una media di 5,7 lettere a 12 settimane nel gruppo combinato (P < 0,0001), con il più grande guadagno medio di >8 lettere nei gruppi di dosaggio mensile.

Nella fase di dosaggio PRN dello studio fino alla settimana 52, la diminuzione dello spessore retinico centrale osservata alla settimana 12 rispetto al basale è rimasta significativa alle settimane 12-52 (-130 µm dal basale alla settimana 52) e le dimensioni della CNV sono regredite dal basale. Dopo aver ottenuto un miglioramento significativo dell’acuità visiva durante le 12 settimane, il dosaggio PRN per 40 settimane ha mantenuto i miglioramenti dell’acuità visiva fino a 52 settimane (guadagno di 5,3 lettere; P < 0,0001). I miglioramenti più robusti e il mantenimento costante dell’acuità visiva si sono verificati generalmente nei pazienti inizialmente dosati con 2 mg ogni 4 settimane per 12 settimane. Questi pazienti hanno dimostrato un guadagno di 9 lettere a 52 settimane. Nel complesso, una media di 2 iniezioni è stata somministrata dopo la fase di dosaggio fisso di 12 settimane, e il tempo medio alla prima reiniezione è stato di 129 giorni. Il 19% dei pazienti non ha ricevuto iniezioni e il 45% ha ricevuto 1 o 2 iniezioni. Durante lo studio di un anno, il dosaggio PRN con VEGF-TRAP EYE alle settimane 16-52 ha mantenuto i significativi miglioramenti anatomici e visivi stabiliti durante la fase di dosaggio fisso di 12 settimane con una bassa frequenza di reiniezione, e il farmaco è stato generalmente sicuro e ben tollerato.

In base ai risultati della fase II, aflibercept sembrava essere un nuovo trattamento anti-VEGF che richiede meno iniezioni intravitreali rispetto a ranibizumab e bevacizumab. Questa possibilità è stata testata negli studi di fase III VIEW 1 e VIEW 2 (VEGF Trap-Eye: Investigation of Efficacy and Safety in Wet AMD) recentemente completati, in cui aflibercept è stato confrontato con il regime di dosaggio mensile standard di 0,5 mg di ranibizumab (NCT00509795). In questi due studi paralleli di fase III, i pazienti con AMD essudativa sono randomizzati 1 : 1 : 1 : 1 ad aflibercept 0.5 mg mensile, aflibercept 2 mg mensile, aflibercept 2 mg ogni 2 mesi (dopo tre dosi di carico mensili), o ranibizumab somministrato 0.5 mg ogni mese durante il primo anno degli studi. Il dosaggio al bisogno (PRN) con entrambi gli agenti, con una dose somministrata almeno ogni 3 mesi (ma non più spesso del mese), viene valutato durante il secondo anno di ogni studio. L’endpoint primario era la non inferiorità statistica nella proporzione di pazienti che hanno mantenuto (o migliorato) la visione per 52 settimane rispetto al ranibizumab.

Dopo 1 anno, non c’era alcuna differenza nei risultati quando i tre gruppi di aflibercept sono stati confrontati con il gruppo ranibizumab.185,186 Questo era vero per quanto riguarda l’acuità visiva, lo spessore della retina centrale OCT, e i risultati di sicurezza. Il risultato più importante per i pazienti e i medici è stata l’osservazione che aflibercept 2 mg dosato ogni 2 mesi era equivalente a ranibizumab dosato mensilmente, suggerendo che aflibercept potrebbe essere dosato meno frequentemente. Il manoscritto dei risultati principali di fase III dovrebbe essere pubblicato nel 2012.