Agonisti del recettore Sigma-1 come farmaci terapeutici per il deterioramento cognitivo nelle malattie neuropsichiatriche

Il deterioramento cognitivo è una caratteristica fondamentale dei pazienti con malattie neuropsichiatriche come la schizofrenia e la depressione psicotica. I farmaci attualmente utilizzati per trattare il deterioramento cognitivo hanno limiti significativi, assicurando che la ricerca di terapie più efficaci rimane attiva. I recettori sigma-1 della proteina del reticolo endoplasmatico sono siti di legame unici nel cervello che esercitano un potente effetto su più sistemi neurotrasmettitoriali. Le prove che si stanno accumulando suggeriscono che i recettori sigma-1 giocano un ruolo sia nella fisiopatologia delle malattie neuropsichiatriche, sia nell’azione meccanica di alcuni farmaci terapeutici, come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), il donepezil e i neurosteroidi. Tra gli SSRI, la fluvoxamina, un potente agonista del recettore sigma-1, ha la più alta affinità ai recettori sigma-1. Gli agonisti del recettore sigma-1 potenziano notevolmente la crescita dei neuriti indotta dal fattore di crescita nervosa (NGF) nelle cellule PC12, un effetto che viene antagonizzato dal trattamento con l’antagonista selettivo del recettore sigma-1 NE-100. Inoltre, il deterioramento cognitivo indotto dalla fenciclidina (PCP), associato a modelli animali di schizofrenia, è significativamente migliorato dalla somministrazione sub-cronica di agonisti del recettore sigma-1 come la fluvoxamina, SA4503 (cutamesina) e donepezil. Questo effetto è antagonizzato dalla co-somministrazione di NE-100. Uno studio di tomografia a emissione di positroni (PET) utilizzando il ligando specifico del recettore sigma-1 SA4503 dimostra che la fluvoxamina e il donepezil si legano ai recettori sigma-1 nel cervello umano sano. Negli studi clinici, alcuni agonisti del recettore sigma-1, tra cui fluvoxamina, donepezil e neurosteroidi, migliorano il deterioramento cognitivo e i sintomi clinici nelle malattie neuropsichiatriche. In questo articolo, rivediamo le recenti scoperte sugli agonisti del recettore sigma-1 come potenziali farmaci terapeutici per il trattamento del deterioramento cognitivo nella schizofrenia e nella depressione psicotica.