Almagate: Una revisione clinica e biochimica Garale M, Joshi K, Mishra VK, Ghotkar U – J Health Res Rev

REVIEW ARTICLE

Anno : 2020 | Volume : 7 | Issue : 1 | Page : 4-9

Almagate: Una revisione clinica e biochimica
Mahadeo Garale1, Kavita Joshi2, Vinod K Mishra3, Ulhas Ghotkar4
1 Dipartimento di chirurgia, Seth G. S. Medical College & KEM Hospital, Mumbai, Maharashtra, India
2 Dipartimento di medicina, Seth G. S. Medical College & KEM Hospital, Mumbai, Maharashtra, India
3 Dipartimento di Gastroenterologia, The Gastro-Liver Hospital, Kanpur, Uttar Pradesh, India
4 Dipartimento di Farmacologia, Government Medical College, Nagpur, Maharashtra, India

Indirizzo di corrispondenza:
Dr. Kavita Joshi
Dipartimento di Medicina, Seth G. S. Medical College & Ospedale KEM, Parel, Mumbai, Maharashtra.
India

Fonte di sostegno: Nessuno, Conflitto di interessi: Nessuno

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DOI: 10.4103/jhrr.JHRR_4_20

Almagate è un antiacido cristallino idrato di alluminio-magnesio contenente idrossicarbonato con una struttura reticolare rigida unica. Le osservazioni degli studi preclinici e clinici hanno dimostrato che almagate ha una maggiore capacità di neutralizzazione degli acidi (ANC) con una capacità tampone a pH 3-5 che lo rende efficace per una durata maggiore rispetto all’idrossido di alluminio, all’idrossido di magnesio e al magaldrato. Almagate raggiunge il pH 4 entro 2 minuti come riportato da studi in vitro. È stato riportato che ha un tempo di Rossett-Rice più lungo e una capacità tampone con capacità di adsorbimento degli acidi biliari a pH 3. Ha anche un’attività di inibizione contro la pepsina. Non causa sovralocalizzazione e il rischio di acidità di rimbalzo è basso. L’almagate è risultato avere il più basso contenuto intrinseco di sodio di 25 ppm rispetto all’idrossido di alluminio (1200 ppm), all’idrossido di magnesio (1100 ppm) e al magaldrato (360 ppm). A differenza dell’idrossido di alluminio, dell’idrossido di magnesio e del magaldrato, l’almagate mantiene la capacità di diluire l’acido anche a pH gastrico crescente. Questa recensione presenta le proprietà cliniche, non cliniche e biochimiche dell’almagate.

Parole chiave: Idrossido di alluminio, agenti anti-ulcera, acido gastrico, idrossido di magnesio

Come citare questo articolo:
Garale M, Joshi K, Mishra VK, Ghotkar U. Almagate: Una revisione clinica e biochimica. J Health Res Rev 2020;7:4-9

Come citare questo URL:
Garale M, Joshi K, Mishra VK, Ghotkar U. Almagate: Una revisione clinica e biochimica. J Health Res Rev 2020 ;7:4-9. Disponibile da: https://www.jhrr.org/text.asp?2020/7/1/4/298877

Introduzione

Gli antiacidi sono comunemente usati per ridurre o neutralizzare l’acidità della secrezione gastrica. L’acidità gastrica è causata principalmente dall’eccesso di produzione di acido cloridrico; tuttavia, anche altri acidi fermentativi possono contribuire. Ci sono diverse formulazioni di antiacidi da banco (OTC) che sono usate per la gestione del sollievo sintomatico di dispepsia, indigestione e bruciore di stomaco. Sono disponibili varie opzioni di trattamento tra cui l’antagonista del recettore H2 dell’istamina e gli inibitori della pompa protonica (PPI), che sono anche prescritti di routine per i disturbi gastrointestinali.
È noto che nei pazienti con dispepsia e altri sintomi gastrointestinali, gli antiacidi sono ben tollerati con un sollievo rapido, sono convenienti e possono essere usati per la gestione a lungo termine rispetto ad altri agenti antisecretori. È stato anche dimostrato che gli antiacidi hanno proprietà di guarigione delle ulcere e possono essere usati in sicurezza durante la gravidanza grazie alla loro azione locale piuttosto che agli effetti sistemici, L’antiacido ideale dovrebbe (a) avere un’alta capacità di neutralizzazione degli acidi (ANC) e diluire rapidamente l’acido; (b) non causare una sovr neutralizzazione che porti a un’acidità di rimbalzo; (c) avere una capacità tampone a pH 3-5 in modo che sia efficace per una durata maggiore; (d) avere un’attività di inibizione della pepsina, dato che più del 70% della pepsina rimane attiva a pH 4; (e) assorbire l’acido biliare nel reflusso senza influenzare la sua circolazione enteroepatica; e (f) avere un basso contenuto di sodio, che può essere difficile da usare a lungo termine nei pazienti con sodio limitato.
Almagate, descritto per la prima volta nel 1980, è un antiacido cristallino idrato di alluminio-magnesio contenente idrossicarbonato che ha dimostrato di avere un ANC più elevato rispetto ad altri antiacidi come carbonato di calcio e idrossido di alluminio, Almagate è attualmente disponibile in Ungheria, Corea del Sud, Spagna e alcuni altri paesi europei. Questa recensione presenta le proprietà cliniche, non cliniche e biochimiche dell’almagate.

Proprietà biochimiche

Almagate è un idrossicarbonato idrato cristallino di alluminio e magnesio. La formula empirica dell’almagate è Al2Mg6 (OH)14(CO3)2 X 4 H2O. La struttura cristallina ha strati di brucite dove il magnesio è sostituito dall’alluminio (3:1) interposto con strati caricati negativamente, rendendolo unico rispetto ad altri antiacidi correlati. Il suo peso molecolare è 314,984 g/mol e la formula molecolare è CH11AlMg3O12. mostra la struttura chimica dell’almagate.

Figura 1: Struttura chimica dell’almagato (CH11AlMg3O12) Clicca qui per vedere

L’almagato ha una struttura cristallina rigida, che fornisce la capacità di neutralizzazione ottimale dell’acido e stabilità a lungo termine.
La valutazione del profilo termico dell’almagato rivela che è stabile a diverse temperature. Inoltre, la valutazione dell’attività antiacida ha mostrato che l’almagate ha una rapida velocità di neutralizzazione e un’elevata capacità di assorbimento dell’acido.

Proprietà farmacocinetiche

Poiché l’almagate non viene assorbito, non è possibile determinare tutti gli altri parametri farmacocinetici. L’almagate è un antiacido non sistemico poiché i livelli sierici di magnesio o di alluminio non aumentano al di sopra del livello basale anche dopo la somministrazione ripetuta di alte dosi di almagate fino a 4 g/kg. Un aumento non significativo di ioni alluminio e magnesio è stato riportato dopo la somministrazione di una dose di 0,27 g/kg, ma non di 0,135 g/kg, nei cani.

Proprietà farmacologiche

Studi farmacologici in vitro, non clinici e clinici condotti con almagate hanno confermato la sua utilità come efficace antiacido.
Si è osservato che l’almagate ha la capacità di agire rapidamente per neutralizzare un’alta percentuale di acido e di controllare il pH gastrico nell’intervallo acido di 3-5 per una lunga durata rispetto ad altri derivati cristallini dell’idrossido di magnesio dell’alluminio come l’idrotalcite e il magaldrato. Ha anche un’attività di inibizione contro la pepsina con la capacità di assorbire gli acidi biliari e un basso contenuto di sodio. Ha una migliore velocità di neutralizzazione e capacità di assorbimento degli acidi rispetto ai gel amorfi e ai co-gel di idrossidi di alluminio e magnesio o idrossicarbonato. Inoltre, è stato dimostrato che l’almagate mantiene la sua attività antiacida nonostante l’aumento del pH.
La capacità totale di consumo di acido
ANC è la quantità di acido che può essere neutralizzata. Più alto è il valore di ANC più sarebbe la capacità di un antiacido di diluire l’acido. L’ANC è stimato con il metodo della titolazione a ritroso attraverso esperimenti in vitro.
Secondo il test standard della United States Pharmacopeia (USP), l’almagate ha dimostrato di avere un valore ANC di 28,3 mEq HCl/g, che è superiore a quello del magaldrato (24 mEq HCl/g).

Tabella 1: Confronto delle capacità acido-neutralizzanti di diversi antiacidi Clicca qui per vedere

Il test dinamico, che è preferito al metodo statico USP per stimare il valore ANC, imita il cambiamento del pH dello stomaco e l’ANC degli antiacidi in questo cambiamento di pH. Tutti gli antiacidi mantengono un valore ANC significativo a pH 2, ma quando il pH progredisce a pH 4, l’idrossido di alluminio e il magaldrato perdono l’ANC in modo significativo; tuttavia, l’almagate mantiene l’ANC di 17,3 mEq HCl/g .

Tabella 2: Capacità di neutralizzazione degli acidi di diversi antiacidi a diversi pH Clicca qui per vedere

I tempi di reazione t90 e t50 indicano il tempo per diluire il 90% e il 50% dell’acido a pH 2, pH 3, e pH 4. Per essere efficace per una durata maggiore, il tempo di reazione non dovrebbe aumentare all’aumentare del pH. Per il magaldrato, l’idrossido di magnesio e il trisilicato di alluminio e magnesio, t90 aumenta significativamente a pH 2, pH 3 e pH 4. Tuttavia, per l’almagato, t90 rimane stabile a pH 2 e pH 3, mentre aumenta significativamente a pH 4.

Tabella 3: Tempi di reazione (t90 e t50) a pH 2, pH 3, e pH 4 Clicca qui per vedere

profilo di test del pH
L’idrossido di magnesio e l’idrossicarbonato di magnesio causano un’eccessiva alcalinizzazione e alzano il pH oltre 5. Inoltre, il tempo di Rossett-Rice, una lunghezza di tempo durante la quale i prodotti antiacidi mantengono il pH di una soluzione gastrica simulata tra 3 e 5, è breve. L’iperalcalinizzazione e il tempo di Rossett-Rice più breve aumentano il rischio di acidità di rimbalzo.
Almagate e magaldrato sono segnalati per avere un tempo di Rossett-Rice e una capacità tampone più lunghi. L’almagato ha valori ANC più alti rispetto al magaldrato, all’idrossido di alluminio e all’idrossido di magnesio.

Tabella 4: Profilo del pH e parametri della capacità tampone Clicca qui per vedere

Profilo tempo/pH dell’almagate (test di Holbert)
Almagate aumenta il pH a 4 entro 2 minuti e mantiene il pH nell’intervallo 3-5 per una durata più lunga.

Figura 2: Profilo tempo/pH dell’almagato (test di Holbert) Clicca qui per vedere

Azione sulla pepsina
Almagate riduce l’attività della pepsina al 5% entro 10 min, e dopo 80 min, il 90% della pepsina è riattivata.
Azione sull’acido biliare
Gli acidi biliari sono adsorbiti dall’almagato a pH 3 ma non a pH 7.
Contenuto di sodio
L’almagato ha dimostrato di avere un contenuto di sodio più basso (<25 ppm) rispetto all’idrossido di alluminio (1200 ppm), all’idrossido di magnesio (1100 ppm) e al magaldrato (360 ppm).

Tabella 5: Contenuto di sodio in diversi antiacidi Clicca qui per vedere

Studi non clinici

nei ratti con legature piloriche, è stata stabilita la superiorità dell’almagate (125-500 mg/kg) rispetto all’idrossido di alluminio per aumentare il pH e diminuire l’acidità totale del succo gastrico prodotto, senza influenzare il volume secreto. In uno studio di Esplugues et al., l’almagate ha dimostrato di prevenire i danni alla mucosa gastrica indotti dall’etanolo nel modello di lesione gastrica del ratto.

In uno studio di Nagy et al., l’almagate ha dimostrato di avere un potente effetto gastroprotettivo sulla mucosa gastrica del ratto attraverso la generazione di prostaglandine (PGs) e lo scavenging dei radicali liberi. Un altro studio sui ratti ha evidenziato che l’attività antiulcera dell’almagate può essere responsabile della sua capacità di sequestrare e inattivare gli acidi biliari al pH del contenuto dello stomaco, e questo effetto può essere vantaggioso per la sua proprietà acido-neutralizzante nel trattamento di gastrite, ulcera peptica e condizioni associate. Uno studio condotto per confrontare l’ANC dell’almagate e dell’idrossido di alluminio nel modello di ratto con secrezione acida indotta dall’istamina ha mostrato che rispetto all’idrossido di alluminio, l’almagate ha un ANC otto volte superiore. Inoltre, questo studio ha rivelato che l’almagate si neutralizza più rapidamente a pH 4 all’inizio dell’esperimento. Pertanto, l’almagate è un potente farmaco con attività rapida per ridurre l’acidità del contenuto gastrico durante le condizioni di ipersecrezione acida. Beckett et al. hanno dimostrato che l’almagate è significativamente più potente dell’idrossido di alluminio nell’aumentare il pH nei ratti con legature piloriche e, a differenza dell’idrossido di alluminio, l’almagate inibisce l’attività della pepsina anche a pH 2.

Studi clinici

In uno studio che includeva volontari umani sani in cui l’iperacidità è stata indotta utilizzando la pentagastrina, la potenza dell’almagate è stata confrontata con quella dell’idrossido di alluminio nel neutralizzare l’iperacidità. Il contenuto acido titolabile di riduzione degli aspirati gastrici è stato significativamente più alto in almagate (1 g) (87,5%) rispetto a una dose identica di idrossido di alluminio (87,5% vs. 45,1%, P < 0,01). Allo stesso modo, l’almagate è stato in grado di ridurre l’attività proteolitica della pepsina nei campioni di succo gastrico del 58,9%, mentre l’idrossido di alluminio ha ridotto solo del 27,5%. Inoltre, l’effetto neutralizzante dell’almagate era più prolungato (90 min) di quello dell’antiacido standard (30 min) e questi studi sull’uomo hanno così confermato i risultati degli esperimenti preclinici in vitro e in vivo.
In un recente studio condotto da Yuan et al, la valutazione dell’efficacia a breve e a lungo termine di nuovi clisteri di almagate per 59 soggetti affetti da proctite cronica emorragica (CRP) ha indicato che il clistere di almagate è un nuovo metodo efficace, rapido e ben tollerato rispetto al sucralfato. Uno studio di Rey et al. su 12 volontari sani ha mostrato che la ranitidina effervescente aveva un effetto sul pH gastrico altrettanto veloce dell’almagate, ma la durata dell’alcalinizzazione era più lunga di quella dell’almagate, sia a digiuno che in condizioni postprandiali. Con l’uso della pH-metria intragastrica in 10 volontari sani, Hunyady et al. hanno trovato che la sospensione di almagate era più efficace rispetto alla stessa dose di compressa. In uno studio randomizzato, in singolo cieco, crossover in 21 pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo, l’almagate, rispetto all’antiacido alginato, è risultato migliorare significativamente il numero di episodi di reflusso, il tempo di esposizione esofagea, la durata dell’episodio più lungo, l’indice di reflusso e il tempo intragastrico con pH >4,0. In uno studio prospettico, randomizzato e controllato condotto da López-Herce et al. è stato dimostrato che l’emorragia gastrointestinale superiore è una complicazione importante nei bambini malati critici. Centosessantacinque bambini sono stati divisi in quattro gruppi: nessun trattamento, ranitidina, sucralfato e gruppo di trattamento almagate. Il tasso di emorragia gastrointestinale era del 20% nel gruppo senza trattamento, del 5,7% nel gruppo di trattamento con almagate, dell’8,5% nel gruppo di trattamento con ranitidina e del 2,8% nel gruppo di trattamento con sucralfato.

Uno studio clinico multicentrico in singolo cieco, prospettico, randomizzato e parallelo ha valutato l’efficacia clinica e i possibili effetti collaterali di almagate in 332 pazienti con ulcere duodenali attive. I risultati hanno rivelato che il tasso cumulativo di guarigione delle ulcere e la diminuzione dei disturbi possono essere raggiunti allo stesso modo con dosi relativamente basse (3 g/giorno vs. 6 g/giorno) di almagate in monoterapia e cimetidina da sola. La compressa e la sospensione di almagate hanno mostrato una potenza clinica ed effetti collaterali comparabili. La tollerabilità umana e lo studio farmacodinamico della compressa di almagate in pazienti con ulcera duodenale hanno mostrato che, a seconda della dose, riduce rapidamente e permanentemente l’acidità del contenuto gastrico e aumenta la concentrazione di gastrina nel siero solo moderatamente e per un breve periodo. I benefici dell’uso dell’almagate in combinazione con la cimetidina includono la promozione della guarigione dell’ulcera duodenale e la cessazione dei disturbi. Inoltre, aiuta a prevenire l’elevazione delle concentrazioni di alluminio e magnesio nel plasma, anche se somministrato per una lunga durata.
Le osservazioni di uno studio clinico multicentrico che ha coinvolto 169 pazienti con e senza ulcera duodenale endoscopicamente dimostrabile che ricevono almagate per il trattamento della pirosi gastrica hanno suggerito una buona tolleranza generale con pochi effetti collaterali transitori (diarrea, nausea e costipazione) e la preferenza dell’84.2% dei pazienti per l’almagate rispetto al loro precedente trattamento antiacido.
In volontari sani, l’almagate ha dimostrato di avere una maggiore riduzione (87,5%) del contenuto acido titolabile rispetto all’idrossido di alluminio (45,1%) e un effetto neutralizzante più prolungato (90 min) rispetto all’antiacido standard (30 min). Una diminuzione più pronunciata dell’attività proteolitica della pepsina è riportata dall’almagate rispetto all’idrossido di alluminio. Queste osservazioni corroborano le osservazioni simili da esperimenti preclinici in vitro e in vivo.
Almagate ha mostrato più attività neutralizzante dell’acido in presenza di polipeptidi come la pepsina, rispetto ad altri antiacidi cristallini (magaldrato) e co-gel di idrossido di alluminio e magnesio.

Sicurezza e precauzioni

Studio in vivo non ha mostrato alcun effetto dell’almagate in dosi orali fino a 3 g/kg sul sistema nervoso centrale, autonomo e somatico. Allo stesso modo, una dose di 500 mg/kg non ha influenzato il sistema cardiovascolare o le risposte della pressione sanguigna ai farmaci agonisti in gatti anestetizzati. Almagate ha effetti collaterali quando viene usato in pazienti con grave compromissione della funzione renale a causa dell’aumentato pericolo di comparsa di ipermagnesiemia. In pazienti con diete a basso contenuto di fosfato, dosi eccessive o anche dosi normali possono portare a deplezione di fosfato accompagnata da aumento del riassorbimento osseo e ipercalciuria con rischio di osteomalacia. Non sono disponibili dati di studi clinici per la regolazione del dosaggio in pazienti con funzione epatica compromessa. Almagate può essere usato in gravidanza, se necessario, sotto controllo medico. Negli studi clinici, il trattamento con almagate ha provocato effetti collaterali comuni come diarrea, nausea e costipazione. L’almagate può interferire con i farmaci aumentando il pH gastrico, alterando la disintegrazione, la dissoluzione, la solubilità, la ionizzazione e il tempo di svuotamento gastrico.

Dosaggio e amministrazione

Tablet e sospensione sono disponibili nei paesi europei. La dose raccomandata per gli adulti è un cucchiaio di 7,5 mL (1 g) tre volte al giorno, preferibilmente da metà a 1 ora dopo i pasti, somministrato direttamente o diluito in mezzo bicchiere d’acqua. Per i bambini di 6-12 anni, deve essere somministrata la metà della dose prescritta per gli adulti.
È stato approvato in India nel 2015. La combinazione a dose fissa con simeticone e oxetacaina è approvata in India. A livello internazionale l’almagate è approvato in Corea del Sud, Spagna e Ungheria.

Riassunto

Gli antiacidi hanno un posto definito nella gestione della dispepsia e altri sintomi gastrointestinali. Nonostante le loro proprietà come l’azione rapida e la provata sicurezza per una durata più lunga, un antiacido ideale con proprietà clinicamente importanti sarebbe necessario per una gestione efficiente della dispepsia. L’almagate, un antiacido a struttura reticolare, ha un alto ANC e può diluire rapidamente l’acido. Il rischio di alcalinizzazione eccessiva e di acidità di rimbalzo è basso con Almagate a causa del tempo di Rossett-Rice più elevato e la capacità di agire per una durata più lunga a pH 3-5 è riportata in studi in vitro. La sua azione non è influenzata dalla presenza di pepsina e polipeptidi. Riduce significativamente l’attività della pepsina a pH 4-5. La circolazione enteroepatica della bile viene influenzata, poiché l’almagate non assorbe l’acido biliare in stato alcalino. L’almagate è considerato il più basso antiacido contenente sodio intrinseco. L’almagate è stato usato come antiacido nei paesi europei e coreani per più di 3 decenni. Potrebbe essere un utile antiacido; tuttavia, studi clinici comparativi controllati con altri antiacidi potrebbero essere necessari.
Sostegno finanziario e sponsorizzazione
Nullo.
Conflitti di interesse
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