Alopecia Mucinosa

Alopecia Areata

AA è una condizione in cui i capelli vengono persi dal cuoio capelluto in chiazze a volte chiamate “calvizie a chiazze”. Il numero di persone con AA, che vanno a sviluppare alopecia totalis (perdita di capelli da tutto il cuoio capelluto) o alopecia universalis (perdita di capelli da tutto il corpo), non è noto, ma le stime vanno dal 7% al 30% (Islam et al., 2015). L’AA è tipicamente multifocale, e le aree calve sono comunemente di forma ovale o circolare e lisce al tatto. I capelli a forma di punto esclamativo possono essere presenti intorno ai margini della chiazza. La vitiligine e i disturbi autoimmuni della tiroide sono talvolta associati all’AA (Walker et al., 2015), e l’AA a chiazze spesso risparmia i capelli grigi (Jia et al., 2014).

L’AA è una comune malattia autoimmune che deriva dai danni causati alle HF dalle cellule T. L’evidenza di autoanticorpi contro le strutture della fase anagen dell’HF si trova negli esseri umani affetti e nei modelli sperimentali del topo (Mcelwee et al., 1998). La ricerca attualmente indica un meccanismo autoimmune mediato dalle cellule come l’eziologia sottostante a questo disturbo, anche se si presume che gli autoanticorpi giochino un ruolo integrale nel meccanismo della malattia (Petukhova et al., 2010). I campioni bioptici degli individui affetti dimostrano un caratteristico infiltrato infiammatorio peri- e intrafollicolare intorno alle HF in fase anagen, composto da linfociti T CD4 e CD8 attivati (Gregoriou et al., 2010). I linfociti T coltivati da aree di cuoio capelluto affette hanno anche dimostrato di trasferire AA ad aree di cuoio capelluto non affette in un modello murino di immunodeficienza combinata grave (Deeths et al., 2006). Studi recenti hanno scoperto che il trapianto di tessuto AA in topi normali non induce AA se l’anticorpo monoclonale (MoAb), anti-CD44v10, viene iniettato nei topi normali poco dopo l’intervento di trapianto (Freyschmidt-Paul et al., 2000). Si presume che il CD44v10 sia coinvolto nel meccanismo di attivazione dei linfociti CD4 e CD8 e nella migrazione nei tessuti e nel successivo inizio dell’attacco immunitario sull’HF. Indagini simili mostrano che la deplezione in vivo delle cellule CD4+ con l’OX-35/OX-38 MoAb che depaupera le cellule CD4+ ripristina parzialmente la crescita dei capelli nei ratti affetti da AA (Mcelwee et al., 1999a).

AA si verifica più frequentemente in persone che hanno membri della famiglia affetti, suggerendo che l’ereditarietà può essere un fattore (Martinez-Mir et al., 2003). Una forte evidenza di associazione genetica con un aumento del rischio di AA è stata trovata studiando le famiglie con due o più membri affetti. Questo studio ha identificato almeno quattro regioni nel genoma che probabilmente contengono questi geni (Martinez-Mir et al., 2007). Inoltre, è leggermente più probabile che si verifichi in persone che hanno parenti con malattie autoimmuni.

I retinoidi endogeni giocano un ruolo chiave nella patogenesi dell’AA (Duncan et al., 2013). I geni coinvolti nella sintesi dell’acido retinoico (RA) sono aumentati, mentre i geni di degradazione RA sono diminuiti sia nei topi AA che nelle biopsie dei pazienti AA. I livelli di RA erano anche aumentati nei topi C3H/HeJ con AA (vedi descrizione del modello nella prossima sezione). I topi C3H/HeJ che sono stati alimentati con una dieta purificata contenente alta vitamina A hanno mostrato uno sviluppo accelerato di AA.

AA è stato collegato con alcuni alleli dell’antigene leucocitario umano (HLA) di classe II, come molte malattie autoimmuni. Gli antigeni HLA DQB1∗03 (DQ3) e DRB1∗1104 (DR11) sono stati fortemente associati con una suscettibilità generale all’AA (Colombe et al., 1995). I pazienti con alopecia totalis e alopecia universalis sono risultati esprimere una frequenza significativamente aumentata degli alleli HLA DQB1∗0301 (DQ7), DRB1∗0401 (DR4), e DRB1∗1104 (DR11) (Colombe et al., 1999).

Nel 2010, è stato completato uno studio di associazione genome-wide, che ha identificato 129 polimorfismi a singolo nucleotide che erano associati all’AA. I geni che sono stati identificati includono quelli collegati alle cellule T regolatorie, all’antigene 4 associato ai linfociti T citotossici, all’interleuchina (IL)-2, al recettore A dell’IL-2, all’Eos, alla proteina legante il citomegalovirus UL16 e alla regione HLA (Petukhova et al., 2010). Lo studio ha anche identificato due geni, PRDX5 e STX17, che sono stati espressi in HF (Jagielska et al., 2012).

HF gode di un relativo grado di privilegio immunitario che è caratterizzato dalla downregulation del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe I e l’espressione locale di immunosoppressori. Normalmente, le cellule natural killer (NK) attaccano le cellule con assente/bassa espressione di MHC di classe I, quindi l’HF anagen umano sano deve in qualche modo sfuggire all’attacco delle cellule NK. Ito et al. (2008) hanno scoperto che l’evitamento immunitario avviene tramite una soppressione attiva delle cellule NK. AA HF ha mostrato difetti sorprendenti nell’inibizione/contenimento delle cellule NK, con il fattore inibitore della migrazione dei macrofagi delle cellule NK fortemente espresso dall’epitelio HF, e pochissime cellule NK CD56(+)/natural killer group 2D-positive (NKG2D(+)) Le cellule NK sono state osservate dentro e intorno all’HF anagen normale. Con la citometria a flusso, molti meno recettori attivanti la funzione NK (NKG2D, NKG2C) e un numero significativamente maggiore di recettori simili alle immunoglobuline delle cellule killer-2D2/2D3 sono stati trovati espressi sulle cellule NK CD56(+) del sangue periferico dei controlli sani che su quelle dei pazienti AA.

Xing et al. (2014) hanno dimostrato che le cellule T citotossiche CD8(+)NKG2D(+) erano sia necessarie che sufficienti per l’induzione di AA in modelli murini di malattia. Il profilo trascrizionale globale della pelle del topo e dell’uomo AA ha rivelato firme di espressione genica indicative dell’infiltrazione delle cellule T citotossiche, una risposta di interferone-γ (IFN-γ) e l’upregulation di diverse citochine a catena γ note per promuovere l’attivazione e la sopravvivenza delle cellule T effettrici CD8(+)NKG2D(+) produttrici di IFN-γ.

Poiché l’AA è accettato come una malattia autoimmune, si può concludere che alcune proteine dell’ospite possono agire come autoantigeni. Leung et al. (2010) hanno isolato gli antigeni specifici dell’HF reattivi all’AA da estratti di HF del cuoio capelluto umano normale tramite immunoprecipitazione usando anticorpi del siero di 10 pazienti con AA. I campioni sono stati analizzati mediante spettrometria di massa LC-MALDI-TOF/TOF, che ha indicato una forte reattività alla tricoialina, proteina strutturale specifica della fase di crescita dei capelli, in tutti i sieri AA e alla cheratina 16 (K16) in alcuni sieri. Un MoAb alla tricoialina ha rivelato che i sieri AA contenevano un’immunoreattività colocalizzata con la tricoialina nella guaina radicolare interna specifica della fase di crescita dell’HF, mentre la reattività del siero AA con l’anticorpo anti-K16 è stata osservata nella guaina radicale esterna dell’HF.

Poiché la patologia dell’AA coinvolge l’interazione tra le cellule immunitarie dell’ospite e le cellule dell’HF, è meno conveniente usare modelli in vitro o ex vivo per studiare l’AA rispetto all’AGA, che coinvolge maggiormente la biologia della sola HF. Pertanto sono necessari modelli animali per studiare questa malattia autoimmune cellulo-mediata e organo-specifica.