Alternative agli antibiotici: Perché e Come

Il problema della resistenza agli antibiotici è causato dall’evoluzione e dal trasferimento di geni che conferiscono resistenza agli antibiotici medicalmente importanti negli agenti patogeni umani. L’acquisizione di tali geni di resistenza da parte degli agenti patogeni complica il trattamento della malattia, aumenta i costi sanitari e aumenta la morbilità e la mortalità negli esseri umani e negli animali. Con la continua evoluzione della resistenza agli antibiotici, gli antibiotici della cosiddetta ultima spiaggia diventano ancora più preziosi. Ridurre o prevenire la diffusione dei geni di resistenza agli antibiotici nei patogeni umani è attualmente di grande importanza internazionale.

I fattori complessi che hanno portato al problema della resistenza agli antibiotici sono rivelati quando si esaminano le potenziali soluzioni per ridurre o prevenire questo problema. In primo luogo, più di 70 anni di uso di antibiotici hanno già selezionato geni di resistenza agli antibiotici diversi e altamente mobili in patogeni umani e batteri correlati. Questi batteri resistenti si diffondono nell’ambiente attraverso l’acqua, l’aria, la fauna selvatica e gli esseri umani, quindi sono necessarie strategie di mitigazione mirate per diminuire la diffusione ambientale di batteri resistenti agli antibiotici da “punti caldi” di potenziale sviluppo della resistenza. In secondo luogo, i geni di resistenza altamente mobili possono essere trasferiti orizzontalmente da un batterio all’altro. Gli eventi di trasferimento dei geni di resistenza possono essere stimolati dagli stessi antibiotici. Pertanto, l’uso prudente degli antibiotici è una potenziale strategia di mitigazione per rallentare la diffusione dei geni di resistenza tra i batteri. Infine, nuovi geni di resistenza che non sono ancora clinicamente rilevanti possono emergere dai vasti serbatoi di batteri ambientali e commensali a causa della pressione selettiva. Rispetto ai geni di resistenza selezionati antropogenicamente, questi geni di resistenza non si trovano comunemente su elementi genetici mobili (MGE), e quindi affrontano un percorso multistep di selezione su MGE – come integroni, trasposoni e plasmidi – prima di arrivare in un patogeno umano. Un esempio di questo è l’emergere delle beta-lattamasi a spettro esteso CTX-M-5, clinicamente rilevanti e trasportate da un plasmide, dal cromosoma del batterio commensale Kluyvera ascorbata. La prudenza antibiotica è anche importante per diminuire la pressione selettiva per l’eventuale emergere di geni di antibiotico-resistenza ancora sconosciuti.

Prudenza antibiotica è l’uso di antibiotici solo quando sono espressamente necessari e alla dose più appropriata per il trattamento della malattia. Si tratta di un concetto nebuloso e difficile da definire, soprattutto nei casi di salute umana, quando la salute dell’individuo, non della popolazione, è di importanza immediata. Tuttavia, centrale per eseguire la prudenza antibiotica è la disponibilità di alternative efficaci agli antibiotici. L’uso di alternative agli antibiotici per promuovere la salute e ridurre le malattie diminuirà l’uso di antibiotici, diminuendo così la pressione selettiva per l’emergere e la trasmissione di geni di resistenza agli antibiotici.

Gli antibiotici sono usati per il trattamento e la prevenzione delle malattie sia negli uomini che negli animali. Storicamente, gli antibiotici sono stati utilizzati anche per migliorare la promozione della crescita negli animali da produzione alimentare, anche se questa pratica non è più consentita negli Stati Uniti. Questi usi multipli possono essere assistiti da varie alternative, alcune delle quali sono presentate nella tabella 1.

Numerose alternative agli antibiotici esistono per il trattamento di malattie specifiche, tra cui la terapia con batteriofagi, batteri predatori, batteriocine ed esclusione competitiva di patogeni. Sfortunatamente, nessuna ha costantemente dimostrato un’efficacia paragonabile al trattamento antibiotico. Il vantaggio di questi approcci, tuttavia, è che solo il batterio che causa la malattia è mirato dal trattamento, e non gli altri membri delle comunità microbiche commensali e benefiche dell’ospite. Questo è in contrasto con la maggior parte degli antibiotici, che generalmente hanno effetti collaterali sui batteri commensali oltre al bersaglio patogeno. L’ulteriore sviluppo di questi approcci specifici per il trattamento delle malattie è garantito per migliorare l’efficacia, la potenza e l’affidabilità come alternative agli antibiotici.

La terapia con batteriofagi, o fagi, è tra le alternative agli antibiotici più studiate per il trattamento delle malattie. I virus fagici infettano i batteri, e l’uso dei fagi per trattare le malattie batteriche è stato studiato per oltre un secolo. Diversi prodotti terapeutici fagici sono disponibili e in uso in Europa orientale, ma l’efficacia variabile tende a impedire ai prodotti terapeutici fagici di essere commercializzati negli Stati Uniti. I vantaggi della terapia fagica includono la specificità per una popolazione batterica bersaglio e l’efficacia sulle infezioni topiche o mucosali. Tra gli svantaggi: la terapia richiede la conoscenza del batterio bersaglio e popolazioni sufficientemente alte del batterio bersaglio, e la resistenza può svilupparsi. Quindi il fago terapeutico avrebbe bisogno di essere aggiornato.

Anche se il trattamento delle malattie è l’uso più ovvio degli antibiotici, una grande quantità di antibiotici è usata per la prevenzione delle malattie. Nei suini, circa la metà di tutto l’uso di antibiotici è per la prevenzione delle malattie. La prevenzione delle malattie sia negli esseri umani che negli animali è stata avanzata dalle conoscenze contemporanee di igiene e nutrizione. I continui miglioramenti in materia di igiene e nutrizione, in particolare negli allevamenti, contribuiranno a diminuire l’uso di antibiotici. Oltre a questi interventi apparentemente primitivi, gli sviluppi molecolari come la vaccinazione sono stati determinanti nel ridurre le infezioni batteriche primarie e secondarie che avrebbero richiesto l’uso di antibiotici. I vaccini continuano ad essere uno dei modi più importanti per prevenire le infezioni.

Un altro intervento promettente è l’uso di immunoterapici, che sono molecole che potenziano il sistema immunitario dell’ospite per prevenire in generale la malattia nei momenti a rischio di infezione. Un immunoterapeutico di successo nella salute umana è il pegfilgrastim, un fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) che viene utilizzato per indurre la produzione di neutrofili in pazienti chemioterapici con un basso numero di neutrofili. Mantenere un adeguato numero di neutrofili nel sangue aiuta il sistema immunitario a prevenire le infezioni. Gli immunoterapici sono stati sfruttati anche per scopi agricoli con il pegbovigrastim, un G-CSF bovino che viene somministrato al bestiame prima del parto per rafforzare il sistema immunitario e diminuire l’incidenza della mastite. Il vantaggio di questi immunoterapeutici è che generalmente rafforzano il sistema immunitario per prevenire le malattie infettive. Lo svantaggio è che i tempi di consegna devono essere precisi, il che rappresenta una potenziale sfida per le applicazioni in azienda.

Infine, l’uso di pro-, pre-, o synbiotici per modulare la comunità microbica intestinale verso la salute ha dimostrato un’efficacia inconsistente. I probiotici sono organismi viventi che vengono intenzionalmente alimentati a un ospite e sono tipicamente noti come batteri “buoni”, i prebiotici sono precursori molecolari per espandere la presenza del microbiota intestinale “buono” esistente di un ospite, e i sinbiotici sono una combinazione di entrambi. Tutti questi “-biotici” sono progettati per influenzare il microbiota intestinale in modo da migliorare la salute. Tuttavia, la comunità microbica intestinale dei mammiferi è un consorzio complesso di più di 500 specie batteriche diverse, e i ricercatori attualmente non conoscono il meccanismo preciso di come ogni membro contribuisce alla salute dell’ospite. Questa mancanza di comprensione probabilmente contribuisce ai risultati variabili con la modulazione della comunità microbica intestinale come alternativa agli antibiotici. Le indagini su come i batteri intestinali interagiscono tra loro e con i loro ospiti animali è attualmente un’area attiva di ricerca in tutto il mondo.

In sintesi, le soluzioni al problema dell’antibiotico-resistenza sono sfaccettate e includono la riduzione dell’uso di antibiotici attraverso l’uso di prodotti alternativi. Nessuna alternativa sostituirà tutti gli usi degli antibiotici, perché una varietà di metodi specifici e generali sono necessari sia per prevenire che per trattare le malattie. Immunoterapia, vaccini e modulazione del microbiota intestinale potrebbero essere tra gli approcci più promettenti.

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1. Stokes, H. W., e M. R. Gillings. 2011. Flusso genico, elementi genetici mobili e il reclutamento di geni di resistenza agli antibiotici in patogeni gram-negativi. FEMS Microbiology Reviews 35(5):790-819. https://doi.org/10.1111/j.1574-6976.2011.00273.x
2. Humeniuk, C., G. Arlet, V. Gautier, P. Grimont, R. Labia, e A. Philippon. 2002. Le ß-lattamasi di Kluyvera ascorbata, probabili progenitori di alcuni tipi CTX-M codificati su plasmide. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 46(9):3045-3049. https://doi.org/10.1128/AAC.46.9.3045-3049.2002
3. Allen, H. K., U. Y. Levine, T. Looft, M. Bandrick, e T. A. Casey. 2013. Trattamento, promozione, commozione: Alternative antibiotiche in animali da produzione alimentare. Trends in Microbiology 21(3):114-119. https://doi.org/10.1016/j.tim.2012.11.001
4. Chan, B. K., S. T. Abedon, e C. Loc-Carrillo. 2013. Cocktail di fagi e il futuro della terapia fagica. Microbiologia futura 8(6):769-783. https://doi.org/10.2217/fmb.13.47
5. Kadouri, D. E., K. To, R. M. Q. Shanks, e Y. Doi. 2013. Batteri predatori: Un potenziale alleato contro i patogeni gram-negativi multiresistenti. PLoS One 8(5):e63397. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063397
6. Cotter, P. D., R. P. Ross, e C. Hill. 2013. Batteriocine-una valida alternativa agli antibiotici? Nature Reviews Microbiology 11:95-105. https://doi.org/10.1038/nrmicro2937
7. Schneitz, C. 2005. Esclusione competitiva nel pollame – 30 anni di ricerca. Food Control 16(8):657-667. https://doi.org/10.1016/j.foodcont.2004.06.002
8. Abedon, S. T., S. J. Kuhl, B. G. Blasdel, e E. M. Kutter. 2011. Trattamento fagico delle infezioni umane. Bacteriophage 1(2):66-85. https://doi.org/10.4161/bact.1.2.15845
9. Apley, M. D., E. J. Bush, R. B. Morrison, R. S. Singer, e H. Snelson. 2012. Stime di utilizzo di antimicrobici in-feed nella produzione suina negli Stati Uniti. Patogeni di origine alimentare e malattia 9 (3): 272-279. Disponibile presso: http://singerepidemiology.org/publication/use-estimates-of-in-feed-antimicrobials-in-swine-production-in-the-united-states/ (consultato il 31 agosto 2020).
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11. Molineux, G. 2004. Il design e lo sviluppo di pegfilgrastim (PEG-rmetHuG-CSF, Neulasta®). Current Pharmaceutical Design 10(11):1235-1244. https://doi.org/10.2174/1381612043452613
12. Gaggia, F., P. Mattarelli, e B. Biavati. 2010. Probiotici e prebiotici nell’alimentazione animale per una produzione alimentare sicura. International Journal of Food Microbiology 141:S15-S28. https://doi.org/10.1016/j.ijfoodmicro.2010.02.031