Altoprev

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

La lovastatina è un lattone che viene facilmente idrolizzato in vivo al corrispondente β-idrossiacido, un forte inibitore della HMG-CoA reduttasi, l’enzima che catalizza la conversione di HMG-CoA in mevalonato. La conversione di HMG-CoA in mevalonato è un primo passo nella via biosintetica del colesterolo.

Farmacodinamica

La lovastatina, così come alcuni dei suoi metaboliti, sono farmacologicamente attivi nell’uomo. Il fegato è il sito primario di azione e il sito principale della sintesi del colesterolo e della clearance delle LDL.

Il coinvolgimento del colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C) nell’aterogenesi è stato ben documentato in studi clinici e patologici, così come in molti esperimenti sugli animali. Studi epidemiologici e clinici hanno stabilito che alti livelli di LDL-C e bassi livelli di colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL-C) sono entrambi associati alla malattia coronarica. Tuttavia, il rischio di sviluppare una malattia coronarica è continuo e graduato nella gamma dei livelli di colesterolo e molti eventi coronarici si verificano in pazienti con livelli di colesterolo totale (Total-C) e LDL-C all’estremità inferiore di questa gamma.

Le compresse a rilascio immediato di lovastatina hanno dimostrato di ridurre elevate concentrazioni di LDL-C. Le LDL si formano dalle lipoproteine a bassissima densità (VLDL) e vengono catabolizzate prevalentemente dal recettore LDL ad alta affinità. Il meccanismo dell’effetto di abbassamento delle LDL della lovastatina a rilascio immediato può comportare sia la riduzione della concentrazione di VLDL-C, sia l’induzione del recettore delle LDL, con conseguente riduzione della produzione e/o aumento del catabolismo delle LDL-C. L’effetto indipendente dell’aumento delle HDL o dell’abbassamento dei TG sul rischio di morbilità e mortalità coronarica e cardiovascolare non è stato determinato. Gli effetti della lovastatina a rilascio immediato sulla lipoproteina (a), sul fibrinogeno e su certi altri marcatori di rischio biochimici indipendenti per la malattia coronarica non sono noti.

Farmacocinetica

Assorbimento

La comparsa della lovastatina nel plasma da una compressa a rilascio prolungato Altoprev® è più lenta e prolungata rispetto alla formulazione a rilascio immediato della lovastatina.

Uno studio farmacocinetico effettuato con Altoprev® ha comportato la misurazione delle concentrazioni sistemiche di lovastatina (pro-farmaco), lovastatina acida (farmaco attivo) e inibitori totali e attivi della HMG-CoA reduttasi. I parametri farmacocinetici in 12 soggetti ipercolesterolemici allo stato stazionario, dopo 28 giorni di trattamento, confrontando Altoprev® 40 mg con lovastatina a rilascio immediato 40 mg, sono riassunti nella Tabella 3.

Tabella 3 Altoprev® vs. Lovastatina a rilascio immediato (IR ) (Parametri farmacocinetici allo stato stazionario al giorno 28)

Farmaco	Cmax (ng/mL)				Cmin (ng/mL)				Tmax (h)		AUC0-24 ore (ng-ore/mL)
	L	LA	TI	AI	L	LA	TI	AI	L	LA	L	LA	TI	AI
Altoprev® 40 mg*	5.5	5.8	17.3	13.4	2.6	3.1	9.1	4.3	14.2	11.8	77	87	263	171
Lovastatina IR 40 mg**	7.8	11.9	36.2	26.6	0.4	0.7	2.4	2.1	3.3	5.3	45	83	252	186
L = lovastatina, LA = lovastatina acida, TI = inibitori totali della HMG-CoA reduttasi, AI = inibitori attivi della HMG-CoA reduttasi, Cmax = massima concentrazione plasmatica osservata, Cmin = concentrazione di depressione a t = 24 ore dopo la somministrazione, Tmax = tempo in cui si è verificata la Cmax, AUC0-24hr = area sotto la curva concentrazione-tempo del plasma dal tempo 0 a 24 ore dopo la somministrazione, calcolata con la regola lineare trapezoidale. * Somministrato al momento di coricarsi. ** Somministrato con il pasto serale.

I profili plasmatici medi di concentrazione-tempo della lovastatina e dell’acido lovastatinico nei pazienti dopo dosi multiple di Altoprev® o lovastatina a rilascio immediato al giorno 28 sono mostrati nella Figura 1.

Figura 1: Profili medi (SD) della concentrazione plasmatica di lovastatina e dell’acido lovastatinico in pazienti ipercolesterolemici (n=12) dopo 28 giorni di somministrazione di Altoprev® o lovastatina a rilascio immediato

Le proprietà a rilascio prolungato di Altoprev® sono caratterizzate da una fase di assorbimento prolungata, che si traduce in un Tmax più lungo e una Cmax più bassa per la lovastatina (pro-farmaco) e il suo principale metabolita, l’acido lovastatinico, rispetto alla lovastatina a rilascio immediato.

La biodisponibilità della lovastatina (pro-farmaco) misurata dall’AUC0-24hr era maggiore per Altoprev® rispetto alla lovastatina a rilascio immediato (misurata da un saggio chimico), mentre la biodisponibilità degli inibitori totali e attivi della HMG-CoA reduttasi era equivalente alla lovastatina a rilascio immediato (misurata da un saggio enzimatico).

Con la somministrazione una volta al giorno, i valori medi delle AUC degli inibitori attivi e totali allo stato stazionario erano circa 1,8-1,9 volte quelli dopo una singola dose. Il rapporto di accumulo dell’esposizione alla lovastatina era di 1,5 dopo dosi multiple giornaliere di Altoprev® rispetto a quello di una singola dose misurata con un saggio chimico. Altoprev® sembra avere una linearità di dose per dosi da 10 mg fino a 60 mg al giorno.

Quando Altoprev® è stato dato dopo un pasto, le concentrazioni plasmatiche di lovastatina e di acido lovastatinico erano circa 0,5 -0,6 volte quelle trovate quando Altoprev® è stato somministrato a digiuno, indicando che il cibo diminuisce la biodisponibilità di Altoprev®. C’era un’associazione tra la biodisponibilità di Altoprev® e il dosaggio dopo i pasti. La biodisponibilità è stata abbassata nelle seguenti condizioni, (da una biodisponibilità più alta ad una più bassa) nel seguente ordine: a digiuno durante la notte, prima di coricarsi, con la cena e con una colazione ricca di grassi. In uno studio multicentrico, randomizzato, a gruppi paralleli, ai pazienti sono stati somministrati 40 mg di Altoprev® in tre momenti diversi: prima di colazione, dopo cena e al momento di coricarsi. Anche se non c’è stata alcuna differenza statistica nell’entità del cambiamento dei lipidi tra i tre gruppi, c’è stata una riduzione numericamente maggiore di LDL-C e TG e un aumento di HDL-C quando Altoprev® è stato somministrato al momento di coricarsi. I risultati di questo studio sono mostrati nella tabella 4.

Tabella 4 Altoprev® 40 mg (Variazioni percentuali medie dei minimi quadrati dal basale al punto finale a 4 settimane di trattamento*)

	LDL-C	HDL-C	TOTAL-C	TG
Prima della colazione	-32.0%	8.4%	-22.2%	-10.2%
Dopo cena	-34.1%	7.4%	-23.6%	-11.2%
Prima di dormire	-36.9%	11.1%	-25.5%	-19.7%
N = 22 per il gruppo Before Breakfast, N=23 per il gruppo After Dinner, e N = 23 per il gruppo Before Bedtime.

Allo stato stazionario nell’uomo, la biodisponibilità della lovastatina, dopo la somministrazione di Altoprev®, era del 190% rispetto alla lovastatina a rilascio immediato.

Lovastatina a rilascio immediato

L’assorbimento della lovastatina, stimato rispetto a una dose di riferimento intravenosa in ciascuna delle quattro specie animali testate, era in media circa il 30% di una dose orale. Dopo una dose orale di lovastatina 14Clabeled nell’uomo, il 10% della dose è stato escreto nelle urine e l’83% nelle feci. Quest’ultimo rappresenta gli equivalenti di farmaco assorbito escreti nella bile, così come qualsiasi farmaco non assorbito. In uno studio a dose singola in quattro pazienti ipercolesterolemici, è stato stimato che meno del 5% di una dose orale di lovastatina raggiunge la circolazione generale come inibitore attivo.

Distribuzione

Sia la lovastatina che il suo metabolita β-idrossiacido sono altamente legati (>95%) alle proteine del plasma umano. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che la lovastatina attraversa la barriera emato-encefalica e placentare.

Negli studi sugli animali, dopo la somministrazione orale, la lovastatina ha avuto un’alta selettività per il fegato, dove ha raggiunto concentrazioni sostanzialmente più alte che nei tessuti non bersaglio.

La lovastatina subisce un’estesa estrazione di primo passaggio nel fegato, il suo principale sito d’azione, con successiva escrezione di equivalenti del farmaco nella bile. Come conseguenza dell’estesa estrazione epatica della lovastatina, la disponibilità del farmaco nella circolazione generale è bassa e variabile.

Metabolismo

Studi sul metabolismo con Altoprev® non sono stati condotti.

Lovastatina

La lovastatina è un lattone che viene prontamente idrolizzato in vivo nel corrispondente β-idrossiacido, un forte inibitore della HMG-CoA reduttasi. L’inibizione della HMG-CoA reduttasi è la base per un saggio negli studi farmacocinetici dei metaboliti β-idrossiacido (inibitori attivi) e, dopo l’idrolisi della base, attivi più inibitori latenti (inibitori totali) nel plasma dopo la somministrazione di lovastatina.

I principali metaboliti attivi presenti nel plasma umano sono il β-idrossiacido della lovastatina, il suo 6’idrossi derivato, e due metaboliti aggiuntivi. Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma. Forti inibitori del CYP3A possono aumentare i livelli plasmatici dell’attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi e aumentare il rischio di miopatia.

La lovastatina è un substrato del CYP3A4. Il succo di pompelmo contiene uno o più componenti che inibiscono il CYP3A e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci metabolizzati dal CYP3A4. In uno studio1, 10 soggetti hanno consumato 200 mL di succo di pompelmo a doppia forza (una lattina di concentrato congelato diluito con una piuttosto che 3 lattine di acqua) tre volte al giorno per 2 giorni e altri 200 mL di succo di pompelmo a doppia forza insieme e 30 e 90 minuti dopo una singola dose di 80 mg di lovastatina il terzo giorno. Questo regime di succo di pompelmo ha portato ad aumenti medi della concentrazione di lovastatina e del suo metabolita beta-idrossiacido (come misurato dall’area sotto la curva concentrazione-tempo) di 15 volte e 5 volte rispettivamente (come misurato utilizzando un saggio chimico – cromatografia liquida/spettrometria di massa tandem). In un secondo studio, 15 soggetti hanno consumato un bicchiere da 8 once di succo di pompelmo monodose (una lattina di concentrato congelato diluito con 3 lattine di acqua) a colazione per 3 giorni consecutivi e una singola dose di 40 mg di lovastatina la sera del terzo giorno. Questo regime di succo di pompelmo ha prodotto un aumento medio della concentrazione plasmatica (misurata dall’area sotto la curva concentrazione-tempo) dell’attività inibitoria attiva e totale della HMG-CoA reduttasi di 1,34 volte e 1,36 volte, rispettivamente, e della lovastatina e del suo metabolita β-idrossiacido (misurato usando un test chimico – cromatografia liquida/spettrometria di massa in tandem) di 1,94 volte e 1,57 volte, rispettivamente. L’effetto delle quantità di succo di pompelmo tra quelle usate in questi due studi sulla farmacocinetica della lovastatina non è stato studiato.

TABELLA 5 L’effetto di altri farmaci sull’esposizione alla lovastatina quando entrambi sono stati co-somministratiamministrati

Droga co-somministrata o succo di pompelmo	Dosaggio della droga co-somministrata o succo di pompelmo	Dosaggio della lovastatina	Rapporto AUC* (con / senza droga co-somministrata) Nessun effetto = 1.00		Rapporto Cmax* (con/senza farmaco somministrato) Nessun effetto = 1.00
			Lovastatina	Lovastatina acido†	Lovastatina	Lovastatina acido†
Controindicato con lovastatina,
Itraconazolo‡	200 mg QD per 4 giorni	40 mg il giorno 4	§	20	> 25§	13.0
	100 mg QD per 4 giorni	40 mg il giorno 4	> 14.8§	15.4	14.5	11.5
Evitare con lovastatina,
Ciclosporina	Non descrittoß	10 mg QD per 10 giorni il giorno 10	3-a 5-fold	NRà	NRà	NRà
Gemfibrozil	600 mg BID per 3 giorni	40 mg il giorno 3	0.96	2.80	0.88	2.81
Succo di pompelmo¶ (alta dose)	200 mL di doppia forza TID per 2 giorni	80 mg il giorno 3	15.3	5.0	11.8	4.0
Succo di pompelmo¶ (bassa dose)	8 oz (circa 250 mL) di monodoseÞ per 4 giorni	40 mg il giorno 3	1.94	1.57	2.26	1.65
Evitare di prendere con > 20 mg di lovastatina,
Diltiazem	120 mg BID per 14 giorni	20 mg il giorno 14	3.57è	NDΠ	4.33è	NDΠ
Nessun aggiustamento del dosaggio richiesto per i seguenti:
Propanololo	40 mg BID per 2.5 giorni	20 mg il giorno 2	NDΠ	0,87	NDΠ	0,81
* Risultati basati su un test chimico. † L’acido della lovastatina si riferisce al β-idrossiacido della lovastatina. ‡ I risultati potrebbero essere rappresentativi di forti inibitori del CYP3A come ketoconazolo, posaconazolo, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV e nefazodone. § L’AUC totale media della lovastatina senza la fase di itraconazolo non ha potuto essere determinata a causa del limite di rilevamento del saggio. ¶ L’effetto delle quantità di succo di pompelmo tra quelle usate in questi due studi sulla farmacocinetica della lovastatina non è stato studiato. # Doppia forza: una lattina di concentrato congelato diluito con una lattina di acqua. Il succo di pompelmo è stato somministrato TID per 2 giorni, e 200 mL insieme alla lovastatina in dose singola e 30 e 90 minuti dopo la lovastatina in dose singola il giorno 3. Þ Single-strength: una lattina di concentrato congelato diluito con 3 lattine di acqua. Il succo di pompelmo è stato somministrato a colazione per 3 giorni, e la lovastatina è stata somministrata la sera del giorno 3. ß Pazienti trattati con ciclosporina dopo il trapianto di rene con funzione stabile, trapiantati almeno 9 mesi prima dello studio. à NR = Analyte not reported. è Lattone convertito in acido per idrolisi prima dell’analisi. La figura rappresenta l’acido totale non metabolizzato e il lattone. Π Analita non determinato

Digossina

nei pazienti con ipercolesterolemia, la somministrazione concomitante di lovastatina e digossina non ha avuto effetto sulle concentrazioni plasmatiche di digossina.

Agenti ipoglicemizzanti orali

Negli studi farmacocinetici di lovastatina a rilascio immediato in pazienti diabetici ipercolesterolemici non insulino-dipendenti, non c’è stata interazione con glipizide o con clorpropamide.

Escrezione

In uno studio a dose singola con Altoprev®, le quantità di lovastatina e di acido lovastatinico escrete nelle urine erano inferiori al limite inferiore di quantificazione del test (1.0 ng/mL), indicando che l’escrezione trascurabile di Altoprev® avviene attraverso il rene.

Lovastatina

La lovastatina subisce un’estesa estrazione di primo passaggio nel fegato, il suo principale sito d’azione, con successiva escrezione di equivalenti del farmaco nella bile.

Popolazioni specifiche

Geriatrico

Lovastatina a rilascio immediato

In uno studio con lovastatina a rilascio immediato che includeva 16 pazienti anziani tra i 70-78 anni di età che hanno ricevuto lovastatina a rilascio immediato 80 mg/giorno, il livello plasmatico medio di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi è aumentato di circa il 45% rispetto a 18 pazienti tra i 18-30 anni di età.

Pediatrico

I dati farmacocinetici nella popolazione pediatrica non sono disponibili.

Gender

In uno studio farmacocinetico a dose singola con Altoprev®, non ci sono state differenze statisticamente significative nei parametri farmacocinetici tra uomini (n=12) e donne (n=10), sebbene l’esposizione tendesse ad essere più alta negli uomini che nelle donne.

Negli studi clinici con Altoprev®, non ci sono state differenze clinicamente significative nella riduzione della LDL-C tra uomini e donne.

Malattia renale

In uno studio su pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 1030 mL/min), le concentrazioni plasmatiche degli inibitori totali dopo una singola dose di lovastatina erano circa due volte superiori a quelle nei volontari sani.

Emodialisi

L’effetto dell’emodialisi sui livelli plasmatici della lovastatina e dei suoi metaboliti non è stato studiato.

Deficit epatico

Nessuno studio farmacocinetico con Altoprev® è stato condotto in pazienti con deficit epatico.

Studi clinici

Ipercolesterolemia

Altoprev® ha dimostrato di ridurre Total-C, LDL-C e TG e aumentare HDL-C in pazienti con ipercolesterolemia. Una risposta quasi massima è stata osservata dopo quattro settimane di trattamento e la risposta è stata mantenuta con la continuazione della terapia fino a 6 mesi.

In uno studio di 12 settimane, multicentrico, controllato con placebo, in doppio cieco, dose-risposta in uomini e donne adulti di età compresa tra 21 e 70 anni con ipercolesterolemia primaria, la somministrazione giornaliera di Altoprev® da 10 a 60 mg la sera è stata confrontata con il placebo. Altoprev® ha prodotto riduzioni correlate alla dose di LDL-C e Total-C. Altoprev® ha prodotto riduzioni medie dei TG in tutte le dosi che variavano dal 10% al 25% circa. Altoprev® ha prodotto aumenti medi di HDLC in tutte le dosi che variavano da circa il 9% al 13%.

I cambiamenti dei lipidi con il trattamento Altoprev® in questo studio, dal basale all’endpoint, sono mostrati nella Tabella 6.

Tabella 6 Altoprev® vs. Placebo (variazione percentuale media dal placebo). Placebo (variazione percentuale media dal basale dopo 12 settimane)*

Trattamento	N	LDL-C	HDL-C	TOTALE-C	TG
Placebo	34	1.3	5.6	3.4	8.7
Altoprev® 10 mg	33	-23.8	9.4	-17.9	-17.3
Altoprev® 20 mg	34**	-29,6	12,0	-20.9	-13.0
Altoprev® 40 mg	33	-35.8	13.1	-25.4	-9.9
Altoprev® 160 mg	35	-40.8	11.6	-29.2	-25.1
N= il numero di pazienti con valori sia al basale che all’endpoint. *Ad eccezione dell’aumento dell’HDL-C con Altoprev® 10 mg, tutti i cambiamenti dei lipidi con Altoprev® erano statisticamente significativi rispetto al placebo. **Per l’LDL-C, 33 pazienti avevano valori al basale e all’endpoint.

La gamma di risposte LDL-C è rappresentata graficamente nella seguente figura (Figura 2):

Figura 2: Altoprev® vs. Placebo LDL-C variazione percentuale dal basale dopo 12 settimane

La distribuzione delle risposte LDL-C è rappresentata graficamente dai boxplot nella Figura 2. La linea inferiore del riquadro rappresenta il 25° percentile e la linea superiore il 75° percentile. La linea orizzontale nel riquadro rappresenta la mediana e l’area grigia è l’intervallo di confidenza al 95% per la mediana. La gamma di risposte è rappresentata dalle code e dagli outlier.

Expanded Clinical Evaluation Of Lovastatin (EXCEL) Study

La lovastatina a rilascio immediato è stata confrontata con il placebo in 8.245 pazienti con ipercolesterolemia nello studio EXCEL randomizzato, in doppio cieco, parallelo, di 48 settimane. Tutti i cambiamenti nelle misurazioni dei lipidi (vedi tabella 7) osservati nei pazienti trattati con lovastatina a rilascio immediato erano correlati alla dose e significativamente diversi dal placebo (p≤0,001). Questi risultati sono stati sostenuti per tutto lo studio.

Tabella 7 Lovastatina a rilascio immediato (IR) vs. Placebo (Cambiamento percentuale dal basale – Valori medi tra le settimane 12 e 48)

DOSAGGIO	N**	TOTAL-C (media)	LDL-C (media)	HDL-C (media)	LDL-C/HDL-C (media)	TOTAL-C/HDL-C (media)	TG (mediana)
Placebo	1663	+0.7	+0,4	+2,0	+0,2	+0,6	+4
Lovastatina IR 20 mg q.p.m.	1642	-17	-24	+6.6	-27	-21	-10
40 mg q.p.m.	1645	-22	-30	+7.2	-34	-26	-14
20 mg b.i.d.	1646	-24	-34	+8.6	-38	-29	-16
40 mg b.i.d.	1649	-29	-40	+9.5	-44	-34	-19
**Pazienti arruolati

Studio a lungo termine Altoprev®

Un totale di 365 pazienti sono stati arruolati in uno studio di estensione in cui a tutti i pazienti è stato somministrato Altoprev® 40 mg o 60 mg una volta al giorno per un massimo di 6 mesi di trattamento. Gli effetti lipidici di Altoprev® erano paragonabili a quelli osservati nello studio dose-risposta e sono stati mantenuti fino a 6 mesi di trattamento.

Popolazioni specifiche

Negli studi clinici con Altoprev®, non ci sono state differenze statisticamente significative nella riduzione delle LDL-C in una popolazione anziana (≥65 anni), rispetto a una popolazione più giovane (<65 anni). Non ci sono state anche differenze statisticamente significative nella riduzione di LDL-C tra pazienti maschi e femmine.

Ipercolesterolemia familiare eterozigote

Lovastatina a rilascio immediato

Lovastatina a rilascio immediato ha dimostrato di essere efficace nella riduzione di Total-C e LDL-C in forme di ipercolesterolemia primaria familiare e non familiare e in iperlipidemia mista. Una risposta marcata è stata vista entro 2 settimane, e la massima risposta terapeutica si è verificata entro 4-6 settimane. La risposta è stata mantenuta durante la continuazione della terapia. Singole dosi giornaliere somministrate la sera erano più efficaci della stessa dose somministrata al mattino, forse perché il colesterolo viene sintetizzato principalmente di notte.

La lovastatina a rilascio immediato è stata studiata in studi controllati in pazienti ipercolesterolemici con diabete mellito non insulino dipendente ben controllato e con funzione renale normale. L’effetto della lovastatina a rilascio immediato sui lipidi e sulle lipoproteine e il profilo di sicurezza della lovastatina a rilascio immediato sono stati simili a quelli dimostrati negli studi sui non diabetici. La lovastatina a rilascio immediato non ha avuto alcun effetto clinicamente importante sul controllo glicemico o sul requisito della dose di agenti ipoglicemici orali.

Prevenzione della malattia coronarica

L’Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS), uno studio di prevenzione primaria in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, ha dimostrato che il trattamento con lovastatina a rilascio immediato ha diminuito il tasso di eventi coronarici maggiori acuti (endpoint composito di infarto miocardico, angina instabile e morte cardiaca improvvisa) rispetto al placebo durante una mediana di 5.1 anni di follow-up. I partecipanti erano uomini di mezza età e anziani (età 45-73) e donne (età 55-73) senza malattia cardiovascolare sintomatica con media a moderatamente elevato Total-C e LDL-C, sotto la media HDL-C, e che erano ad alto rischio basato su elevati Total-C/HDL-C. Oltre all’età, il 63% dei partecipanti aveva almeno un altro fattore di rischio (HDL-C al basale <35 mg/dL, ipertensione, storia familiare, fumo e diabete).

AFCAPS/TexCAPS ha arruolato 6.605 partecipanti (5.608 uomini, 997 donne) sulla base dei seguenti criteri di ingresso lipidico: Range di C totale di 180-264 mg/dL, range di LDL-C di 130-190 mg/dL, HDL-C di ≤45 mg/dL per gli uomini e ≤47 mg/dL per le donne, e TG di ≤400 mg/dL. I partecipanti sono stati trattati con cure standard, compresa la dieta, e lovastatina a rilascio immediato 20 mg -40 mg al giorno (n= 3.304) o placebo (n= 3.301). Circa il 50% dei partecipanti trattati con lovastatina a rilascio immediato sono stati titolati a 40 mg al giorno quando il loro LDL-C è rimasto >110 mg/dL alla dose iniziale di 20 mg.

La lovastatina a rilascio immediato ha ridotto il rischio di un primo evento coronarico maggiore acuto, l’endpoint primario di efficacia, del 37% (lovastatina a rilascio immediato 3,5%, placebo 5,5%; p<0,001; Figura 3). Un primo evento coronarico acuto è stato definito come infarto miocardico (54 partecipanti con lovastatina a rilascio immediato, 94 con placebo) o angina instabile (54 vs. 80) o morte cardiaca improvvisa (8 vs. 9). Inoltre, tra gli endpoint secondari, la lovastatina a rilascio immediato ha ridotto il rischio di angina instabile del 32% (1,8% vs. 2,6%; p=0,023), di infarto miocardico del 40% (1,7% vs. 2,9%; p=0,002), e di subire procedure di rivascolarizzazione coronarica (per esempio, innesto di bypass aorto-coronarico o angioplastica coronarica percutanea transluminale) del 33% (3,2% vs. 4,8%; p=0,001). Le tendenze nella riduzione del rischio associato al trattamento con lovastatina a rilascio immediato erano coerenti tra uomini e donne, fumatori e non fumatori, ipertesi e non ipertesi, e partecipanti più anziani e più giovani. I partecipanti con ≥2 fattori di rischio hanno avuto riduzioni del rischio (RR) sia negli eventi coronarici acuti maggiori (RR 43%) che nelle procedure di rivascolarizzazione coronarica (RR 37%). Poiché c’erano troppo pochi eventi tra i partecipanti con l’età come unico fattore di rischio in questo studio, l’effetto della lovastatina a rilascio immediato sugli esiti non poteva essere adeguatamente valutato in questo sottogruppo.

Figura 3: Eventi coronarici maggiori acuti (endpoint primario)

Aterosclerosi

Nel Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial (CCAIT), l’effetto della terapia con lovastatina sull’aterosclerosi coronarica è stato valutato mediante angiografia coronarica in pazienti iperlipidemici. In questo studio clinico controllato, randomizzato e in doppio cieco, i pazienti sono stati trattati con misure convenzionali (di solito dieta e 325 mg di aspirina ogni due giorni) e lovastatina 20 mg -80 mg al giorno o placebo. Gli angiogrammi sono stati valutati al basale e a due anni mediante angiografia coronarica quantitativa computerizzata (QCA). Lovastatina significativamente rallentato la progressione delle lesioni come misurato dal cambiamento medio per paziente in diametro minimo del lume (l’endpoint primario) e stenosi di diametro percentuale, e diminuito le proporzioni di pazienti classificati con progressione della malattia (33% vs. 50%) e con nuove lesioni (16% vs. 32%).

In uno studio di progettazione simile, il Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS), i pazienti sono stati trattati con dieta e lovastatina 80 mg al giorno o placebo. Nessuna differenza statisticamente significativa tra lovastatina e placebo è stata vista per l’endpoint primario (cambiamento medio per paziente nel diametro percentuale di stenosi di tutte le lesioni), o per la maggior parte degli endpoint secondari QCA. La valutazione visiva da parte degli angiografi che hanno formato un’opinione consensuale del cambiamento angiografico complessivo (Global Change Score) era anche un endpoint secondario. Da questo endpoint, significativo rallentamento della malattia è stato visto, con regressione nel 23% dei pazienti trattati con lovastatina rispetto al 11% dei pazienti placebo.

L’effetto della lovastatina sulla progressione dell’aterosclerosi nelle arterie coronarie è stato confermato da risultati simili in un’altra vasculatura. Nell’Asymptomatic Carotid Artery Progression Study (ACAPS), l’effetto della terapia con lovastatina sull’aterosclerosi carotidea è stato valutato mediante ecografia B-mode in pazienti iperlipidemici con lesioni carotidee precoci e senza malattia coronarica nota al basale. In questo studio clinico controllato in doppio cieco, 919 pazienti sono stati randomizzati in un disegno fattoriale 2 x 2 a placebo, lovastatina 10-40 mg al giorno e/o warfarin. Gli ultrasonogrammi delle pareti carotidee sono stati utilizzati per determinare il cambiamento per paziente dal basale a tre anni nello spessore intimale-mediale massimo medio (IMT) di 12 segmenti misurati. C’è stata una significativa regressione delle lesioni carotidee nei pazienti che ricevevano solo lovastatina rispetto a quelli che ricevevano solo placebo (p=0,001). Il valore predittivo dei cambiamenti nell’IMT per l’ictus non è ancora stato stabilito. Nel gruppo lovastatina c’è stata una riduzione significativa del numero di pazienti con eventi cardiovascolari maggiori rispetto al gruppo placebo (5 vs. 14) e una riduzione significativa della mortalità per tutte le cause (1 vs. 8).

Occhi

C’era un’alta prevalenza di opacità lenticolari al basale nella popolazione di pazienti inclusi nei primi studi clinici con lovastatina a rilascio immediato. Durante questi studi è stata notata la comparsa di nuove opacità sia nel gruppo lovastatina a rilascio immediato che nel gruppo placebo. Non c’è stato alcun cambiamento clinicamente significativo nell’acuità visiva nei pazienti che hanno avuto nuove opacità segnalate né alcun paziente, compresi quelli con opacità notate al basale, è stato interrotto dalla terapia a causa di una diminuzione dell’acuità visiva.

Uno studio triennale, in doppio cieco, controllato con placebo in pazienti ipercolesterolemici per valutare l’effetto della lovastatina a rilascio immediato sul cristallino umano ha dimostrato che non c’erano differenze clinicamente o statisticamente significative tra i gruppi lovastatina a rilascio immediato e placebo nell’incidenza, tipo o progressione delle opacità lenticolari. Non ci sono dati clinici controllati che valutano la lente disponibile per il trattamento oltre i tre anni.