AMA Journal of Ethics

HIV/AIDS si riferisce a tutti i casi di infezione da HIV, che l’infezione sia progredita o meno verso l’AIDS. La diagnosi di AIDS si basa sulle definizioni dei casi di sorveglianza stabilite dai Centers for Disease Control and Prevention (CDC), che sono le stesse per adulti, adolescenti e bambini.

Definitiva diagnosi di AIDS

(Con o senza evidenza di laboratorio di infezione da HIV.)

• Candidiasi di esofago, trachea, bronchi o polmoni.
• Criptococcosi extrapolmonare.
• Criptosporidiosi con diarrea persistente per più di 1 mese.
• Infezione da Citomegalovirus di un organo diverso da fegato, milza o linfonodi.
• Infezione da virus herpes simplex che causa un’ulcera mucocutanea che persiste per più di 1 mese, o bronchite, polmonite o esofagite di qualsiasi durata.
• Sarcoma di Kaposi in un paziente di meno di 60 anni di età.
• Linfoma del cervello (primario) in un paziente di età inferiore ai 60 anni.
• Infezione da Mycobacterium avium complex o Mycobacterium kansasii, disseminata (in un sito diverso o in aggiunta ai polmoni, pelle, o linfonodi cervicali o ilari).
• Polmonite da Pneumocystis jiroveci.
• Leucoencefalopatia multifocale progressiva.
• Tossoplasmosi del cervello.

Definitiva diagnosi di AIDS

(Con evidenza di laboratorio di infezione da HIV.)

• Coccidioidomicosi, diffusa (in un sito diverso o in aggiunta ai polmoni o ai linfonodi cervicali o ilari).
• Encefalopatia da HIV.
• Histoplasmosi, diffusa (in un sito diverso o in aggiunta ai polmoni o ai linfonodi cervicali o ilari).
• Isosporiasi con diarrea persistente più di 1 mese.
• Sarcoma di Kaposi a qualsiasi età.
• Linfoma del cervello (primario) a qualsiasi età.
• Altro linfoma non-Hodgkin a cellule B o fenotipo immunologico sconosciuto.
• Tutte le malattie micobatteriche causate da micobatteri diversi dal Mycobacterium tuberculosis, disseminate (in un sito diverso o in aggiunta ai polmoni, alla pelle, o ai linfonodi cervicali o ilari).
• Malattia causata da M. tuberculosis extrapolmonare.
• Salmonella (non tifoide) setticemia, ricorrente.
• Sindrome da deperimento dell’HIV.
• Conteggio delle cellule CD4 inferiore a 200/uL o una percentuale di linfociti CD4 inferiore al 14%.
• Tubercolosi polmonare.
• Polmonite ricorrente.
• Cancro cervicale invasivo.

Diagnosi presuntiva di AIDS

(Con evidenza di laboratorio di infezione da HIV.)

• Candidiasi dell’esofago: (a) insorgenza recente di dolore retrosternale alla deglutizione, e (b) candidosi orale.
• Retinite da Citomegalovirus: aspetto caratteristico su esami oftalmoscopici seriali.
• Micobatteriosi: campione da feci o fluidi corporei normalmente sterili o tessuto da un sito diverso da polmoni, pelle o linfonodi cervicali o ilari che mostra bacilli acido-resistenti di una specie non identificata dalla coltura.
• Sarcoma di Kaposi: lesione eritematosa o violacea simile a una placca sulla pelle o sulla membrana mucosa.
• Pneumocystis jiroveci: (a) un’anamnesi di dispnea da sforzo o tosse non produttiva di recente insorgenza (entro gli ultimi 3 mesi); e (b) evidenza radiografica del torace di infiltrati interstiziali bilaterali diffusi o evidenza di scansione del gallio di malattia polmonare bilaterale diffusa; e (c) analisi dei gas sanguigni arteriosi che mostrano una PO2 arteriosa inferiore a 70 mm Hg o una bassa capacità di diffusione respiratoria (DLCO) inferiore all’80% del valore previsto o un aumento del gradiente di tensione di ossigeno alveolare-arterioso; e (d) nessuna evidenza di polmonite batterica.
• Tossoplasmosi del cervello: (a) recente insorgenza di un’anomalia neurologica focale coerente con la malattia intracranica o un ridotto livello di coscienza; e (b) evidenza di imaging cerebrale di una lesione con effetto massa o il cui aspetto radiografico è migliorato dall’iniezione di mezzo di contrasto; e (c) anticorpi nel siero per la toxoplasmosi o risposta positiva alla terapia per la toxoplasmosi.
• Polmonite ricorrente: (a) più di un episodio in un periodo di 1 anno; e (b) polmonite acuta (nuovi sintomi, segni, o evidenza radiografica non presentata in precedenza) diagnosticata su base clinica o radiografica dal medico del paziente.
• Tubercolosi polmonare: (a) infiltrati apicali o miliari e (b) risposta radiografica e clinica alla terapia antitubercolare.

Inizio delle cure

Idealmente, l’incontro iniziale avviene in ambito ambulatoriale con una persona asintomatica che è stata elettivamente testata e trovata positiva all’HIV. In realtà, però, il primo incontro avviene spesso in ufficio o in ospedale dopo lo sviluppo di segni e sintomi di compromissione immunitaria o di infezione opportunistica. In questo contesto, alcuni pazienti possono non essere consapevoli del loro stato di sieropositività.

Dopo che lo stato di sieropositività è confermato, la valutazione iniziale include un’anamnesi completa e un esame fisico. Il sistema di supporto sociale del paziente dovrebbe essere valutato, e la sua reazione alla conoscenza dell’infezione da HIV dovrebbe essere esplorata perché l’ansia, la depressione e i disturbi di adattamento si verificano comunemente all’inizio del corso dell’infezione. Se il paziente ha una diagnosi precedentemente stabilita di HIV/AIDS, dovrebbe essere ottenuta una storia completa del trattamento antiretrovirale. Il paziente dovrebbe essere istruito sulle precauzioni necessarie per evitare la trasmissione del virus, così come le indicazioni e gli obiettivi della terapia antiretrovirale e la necessità di cure preventive. I pazienti dovrebbero avere una certa conoscenza dei meccanismi di resistenza e capire l’importanza di aderire al regime di trattamento. Fornire un’adeguata consulenza ed educazione richiede generalmente diverse visite.

Test di laboratorio

I test di laboratorio vengono eseguiti per valutare lo stato immunitario ed escludere malattie concomitanti o l’esposizione a precedenti infezioni che potrebbero richiedere un trattamento, una profilassi o un’immunizzazione. La valutazione della funzione epatica, del midollo osseo e dei reni è importante. I livelli di lipidi nel siero devono essere misurati prima di iniziare la terapia antiretrovirale perché l’iperlipidemia può essere una complicazione dell’infezione da HIV o della terapia antiretrovirale. I test comprendono anche la conta dei CD4, che dovrebbe essere monitorata ogni 3 o 4 mesi e guidare la terapia di profilassi e l’inizio del trattamento.

Anche il test della carica virale, che misura la quantità di HIV-1 RNA presente nel plasma, viene effettuato al basale e ogni 3 o 4 mesi. La carica virale dell’HIV RNA nel plasma è il miglior predittore della prognosi e del tasso di declino dei linfociti CD4 e viene utilizzato per valutare e monitorare l’efficacia dei farmaci antiretrovirali e per guidare le decisioni di trattamento in corso. Deve essere controllato 4 settimane dopo l’inizio o il cambiamento della terapia antiretrovirale. Una carica virale “non rilevabile” si riferisce a un risultato inferiore alla soglia inferiore del test, generalmente inferiore a 50 copie/mL. Una carica virale non rilevabile non significa che il virus non sia più presente nell’organismo o che la cura sia stata raggiunta. Gli individui con carica virale non rilevabile sono ancora considerati infettivi.

Cura preventiva

Un certo numero di misure preventive contribuisce ad evitare la malattia per i pazienti con infezione da HIV. Queste includono le vaccinazioni di routine, lo screening del cancro cervicale e i farmaci per la profilassi primaria e secondaria delle malattie opportunistiche. Le vaccinazioni di routine includono il vaccino pneumococcico ogni 5 anni e il vaccino antinfluenzale ogni anno. I vaccini contro l’epatite A e B devono essere somministrati a meno che non sia documentata la presenza di anticorpi protettivi.

Un test cutaneo alla tubercolina con derivato proteico purificato deve essere eseguito ogni anno. Nei pazienti con infezione da HIV, un test cutaneo che risulta in 5 o più mm di indurimento è considerato positivo. Al basale un paziente dovrebbe anche essere esaminato per l’epatite B e l’epatite C, l’anticorpo IgG del Toxoplasma, l’anticorpo IgG del citomegalovirus e la sifilide usando il test RPR. Le donne con infezione da HIV hanno una maggiore incidenza di displasia cervicale e carcinoma cervicale invasivo, e molti esperti suggeriscono quindi di effettuare più frequentemente il Pap test in queste pazienti.

Diversi farmaci hanno dimostrato di fornire una profilassi efficace contro le infezioni opportunistiche nei pazienti con infezione da HIV e di prolungare la vita in alcuni pazienti. La conta delle cellule CD4 è un indicatore della competenza immunitaria. Le raccomandazioni su quando iniziare la profilassi si basano sui livelli di conteggio delle cellule CD4 al di sotto dei quali è probabile che queste infezioni si verifichino.

Infezioni opportunistiche

Le infezioni opportunistiche rimangono una causa significativa di morbilità e mortalità nei pazienti con HIV/AIDS. Queste infezioni derivano da uno squilibrio nell’immunità cellulo-mediata. Il sistema immunitario non è più in grado di mantenere il controllo nei pazienti con infezione da HIV, permettendo a funghi, batteri e virus di invadere gli ospiti danneggiati e causare malattie. Le persone sane infettate da questi agenti patogeni possono avere una malattia lieve seguita da guarigione; quelle infettate dall’HIV possono ammalarsi gravemente. Le principali infezioni opportunistiche che definiscono l’AIDS sono l’infezione da criptococco, l’infezione da citomegalovirus, la polmonite da Pneumocystis jiroveci, l’infezione da Mycobacterium avium complex e la toxoplasmosi.

Infezioni da criptococco. La meningite criptococcica è la forma più comune di meningite nei pazienti con AIDS, causando tipicamente sintomi che imitano altri disturbi come mal di testa, irritabilità e nausea. La maggior parte dei pazienti ha una conta di cellule CD4 inferiore a 100/uL. La diagnosi si basa sul rilevamento dell’antigene criptococcico o sulla coltura del Cryptococcus neoformans nel liquido cerebrospinale (CSF). Il trattamento è diviso in tre fasi (induzione, consolidamento e mantenimento). La terapia di induzione usuale è l’amfotericina B, con o senza flucitosina, per 14 giorni seguita da fluconazolo per 8 settimane durante la fase di consolidamento. La terapia durante la fase di mantenimento è fluconazolo continuo fino a quando il paziente ha completato con successo un corso di terapia iniziale, non ha segni e sintomi di criptococcosi, e ha un aumento sostenuto documentato della conta dei CD4 (più di 200 cellule/uL per più di 6 mesi).

Infezione da citomegalovirus. Il citomegalovirus è un agente patogeno comune che si presenta nelle ultime fasi dell’infezione da HIV, di solito in pazienti con una conta di cellule CD4 inferiore a 50/uL. Può essere associato a malattia diffusa o localizzata negli organi finali. Molti organi possono essere coinvolti, tra cui la retina, il tratto gastrointestinale e il sistema nervoso. Il citomegalovirus invade solo raramente i polmoni nei pazienti con infezione da HIV. Il trattamento prevede l’uso dell’induzione di ganciclovir seguita da una terapia di mantenimento. Nei pazienti che sono intolleranti al ganciclovir o che hanno una tossicità limitante la dose, sono stati utilizzati foscarnet e cidofovir. La durata e il tipo di trattamento dipendono dal sistema d’organo specifico coinvolto.

Infezione da Mycobacterium avium Complex. L’infezione complessa da Mycobacterium avium (MAI) disseminato è comune nei pazienti con infezione da HIV in fase avanzata e una conta di cellule CD4 inferiore a 50/uL. L’azitromicina settimanale è il regime standard per la profilassi dell’IMA. I sintomi sono febbre, perdita di peso, epatosplenomegalia, malessere e dolore addominale. La diagnosi è generalmente confermata dal recupero dell’agente patogeno da un tessuto sterile (di solito il sangue). Il trattamento consiste in una combinazione di macrolide ed etambutolo con o senza rifampicina.

Pneumocystis jiroveci Pneumonia. La polmonite da Pneumocystis jiroveci (PCP) rimane la più comune malattia che definisce l’AIDS e la causa di morte nei pazienti con AIDS. La diagnosi dovrebbe essere considerata in qualsiasi paziente con una conta di cellule CD4 inferiore a 200/uL che ha febbre, tosse secca e dispnea che si sviluppa per diversi giorni o settimane. La radiografia del torace mostra tipicamente infiltrati interstiziali bilaterali, ma i risultati possono variare da un film normale al consolidamento o a un pneumotorace. La diagnosi è stabilita dall’esame della macchia d’argento dell’espettorato indotto o da un campione broncoscopico che mostra cisti caratteristiche. Un ciclo di 3 settimane di trimetoprim-sulfametossazolo (TMP-SMX) è il trattamento standard. I corticosteroidi sono necessari per i pazienti con evidenza di ipossia (PO2 arteriosa inferiore a 70 mm Hg o un gradiente alveolo-arterioso superiore a 35 mm Hg) e dovrebbero essere continuati per l’intero corso del trattamento. Il TMP-SMX quotidiano è il farmaco di scelta per la profilassi contro la PCP quando un paziente ha una conta dei CD4 inferiore a 200/ul.

Tossoplasmosi. La toxoplasmosi si presenta quasi sempre come malattia da riattivazione in pazienti con infezione da HIV e tipicamente si verifica quando la conta delle cellule CD4 è inferiore a 100/uL. Ulteriori risultati sono febbre, deficit neurologici e una risonanza magnetica che mostra lesioni ad anello. Sulfadiazina più pirimetamina e acido folinico sono dati inizialmente. Il TMP-SMX quotidiano è la profilassi standard per la toxoplasmosi.

Trattamento dell’infezione da HIV

Il Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani degli Stati Uniti (DHHS) e l’International AIDS Society-USA (IAS-USA) aggiornano spesso le linee guida per l’uso della terapia antiretrovirale nei pazienti con infezione da HIV.

Gli obiettivi della terapia antiretrovirale sono di prolungare la vita, evitare la distruzione o permettere la ricostituzione del sistema immunitario, prevenire le infezioni opportunistiche e fornire una migliore qualità della vita riducendo i sintomi legati all’HIV. Una terapia efficace mira ad abbassare la carica virale dell’HIV RNA a meno di 50 copie/mL. Queste drastiche riduzioni della carica virale migliorano la prognosi, minimizzano lo sviluppo della resistenza e prolungano la durata della risposta antiretrovirale.

Il momento più appropriato per iniziare il trattamento dei pazienti con infezione da HIV è un argomento di grande dibattito. Le attuali linee guida raccomandano di iniziare la terapia antiretrovirale nei pazienti con una storia di una malattia che definisce l’AIDS o una conta di cellule CD4 inferiore a 350/uL. Forti evidenze da studi clinici suggeriscono che il trattamento di pazienti con una malattia che definisce l’AIDS e una conta di cellule CD4 inferiore a 200/uL migliora la sopravvivenza e riduce la progressione della malattia. Le linee guida sono state recentemente modificate per includere la raccomandazione di trattare tutti i pazienti con infezione da HIV, indipendentemente dalla loro conta di cellule CD4, che hanno evidenza di nefropatia da HIV o di coinfezione da epatite B che richiede un trattamento o sono incinte.

Agenti antiretrovirali. Venticinque agenti antiretrovirali sono attualmente approvati per il trattamento dell’infezione da HIV. Sei diverse classi di farmaci antiretrovirali sono autorizzate. Questi sono inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI), inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI), inibitori della proteasi, inibitori della fusione, inibitori dell’integrasi e antagonisti dei co-recettori. Gli NRTI sono analoghi nucleosidici/nucleotidici e agiscono come terminatori di catena che compromettono la trascrizione dell’RNA virale in DNA. Gli NNRTI inibiscono la trascrittasi inversa legandosi all’enzima. Gli inibitori della proteasi compromettono l’impacchettamento delle particelle virali in un virus maturo capace di gemmare dalla cellula e infettare produttivamente altri linfociti. Gli inibitori della fusione compromettono la fusione di membrana dell’HIV con le cellule T, impedendo così uno dei passaggi chiave dell’ingresso. Gli antagonisti dei corecettori bloccano un secondo passo importante nell’ingresso legandosi ai recettori delle chemochine (CCR5 o CXCR4), e gli inibitori dell’integrasi impediscono l’incorporazione del DNA virale nel genoma della cellula ospite. I regimi di prima linea raccomandati includono due NRTI più un NNRTI o un inibitore della proteasi.

Test di resistenza. Due tipi di test di resistenza, genotipo e fenotipo, sono usati nella pratica clinica. Il test del genotipo identifica le mutazioni nei geni della trascrittasi inversa e della proteasi. Il test del fenotipo misura la capacità dell’HIV di crescere in presenza di concentrazioni variabili di farmaci antiretrovirali. Questa procedura comporta la ricombinazione delle sequenze genetiche del paziente con un clone HIV di laboratorio e la misurazione della replicazione del virus in diverse concentrazioni di farmaci. Il test di resistenza è raccomandato per i pazienti che sviluppano un’infezione acuta da HIV (entro 6-12 mesi dalla trasmissione del virus), per i pazienti conformi che non riescono a beneficiare di una terapia adeguata e per i pazienti nativi al trattamento con infezione cronica da HIV.