Amiloidosi renale nei cani: A Retrospective Study of 91 Cases with Comparison of the Disease between Shar-Pei and Non-Shar-Pei Dogs

Discussion

Questo studio caratterizza i segni clinici, i risultati clinicopatologici, le complicazioni cliniche e il risultato dei cani con RA in una vasta coorte, e confronta questi risultati tra NSP e CSP. Le indagini retrospettive sull’AR canina in generale, e specificamente nei CSP, avevano un numero limitato di cani, e un confronto diretto dell’AR tra CSP e NSP non è stato fatto in un singolo studio.1, 7, 8

L’amiloidosi renale è riconosciuta più comunemente nei cani di mezza età o anziani. Nel presente studio, i CSP erano significativamente più giovani rispetto ai NSP, in accordo con i rapporti precedenti.1 La presentazione relativamente precoce della malattia nei CSP supporta la predisposizione genetica della razza per l’AR. Un tratto autosomico recessivo che predispone i CSP alla RA è stato suggerito in precedenza.1, 7, 10

Si suggerisce che le condizioni predisponenti precedano la comparsa dell’amiloidosi reattiva attraverso l’induzione della produzione di SAA. La proporzione di malattie infiammatorie e neoplastiche precedenti, presumibilmente predisponenti, registrate nei CSP tendeva ad essere inferiore rispetto ai NSP, sostenendo ulteriormente la loro ipotizzata predisposizione genetica per la RA che gioca un ruolo nella patogenesi della malattia. La diagnosi complessiva di malattie in comorbilità nel presente studio (64%) è più alta rispetto ai rapporti precedenti (53% e 23%).1, 7 Le malattie in comorbilità erano per lo più (80%) condizioni infiammatorie croniche (infettive e non infettive), mentre la neoplasia rappresentava le rimanenti (20%), prevalentemente neoplasia della ghiandola mammaria. Le condizioni infiammatorie croniche e neoplastiche inducono la produzione epatica di SAA, predisponendo all’amiloidosi secondaria (reattiva).2, 13 Gli studi retrospettivi, tuttavia, non possono dimostrare un rapporto di causa ed effetto, e questa associazione merita ulteriori indagini. La febbre familiare dello Shar-Pei era la malattia predisponente storica più comune nei CSP, sostenendo ulteriormente l’ipotesi che la FSF sia una malattia infiammatoria su base genetica, ereditaria in questa razza.9 Questa malattia è caratterizzata da episodi di malattia cronica, intermittente e breve, che spesso si risolvono spontaneamente. Pertanto, i suoi segni clinici potrebbero essere stati trascurati dai proprietari dei cani, o potrebbero essere stati considerati irrilevanti al momento della presentazione, e quindi non segnalati, e quindi la percentuale di FSF attualmente riportata potrebbe essere una sottostima della sua reale incidenza nei CSP.

I segni clinici più comuni osservati in questo studio erano anoressia, vomito, letargia, poliuria, polidipsia, perdita di peso, letargia e cachessia, che sono tutti aspecifici e coerenti con la CKD. I segni clinici della sindrome nefrosica erano inaspettatamente poco comuni, soprattutto alla luce della profonda proteinuria causata dalla RA, e sono stati registrati solo nel 10% dei cani. Tuttavia, una percentuale simile (15%) è stata riportata in precedenza nella glomerulonefrite canina.14 Nei cani con sindrome nefrosica, la concentrazione mediana di albumina nel siero era < 1 g/dl, suggerendo che questa manifestazione clinica si verifica solo con grave ipoalbuminemia. È interessante notare che la sindrome nefrosica non è stata registrata nei CSP, probabilmente attribuibile alla loro deposizione amiloide prevalentemente midollare, piuttosto che glomerulare, con conseguente proteinuria meno grave rispetto ai NSP.8

L’alta percentuale di leucocitosi nello studio (61%) è probabilmente associata all’elevata presenza di malattie infiammatorie e neoplastiche predisponenti (64%) in entrambi i gruppi. Nelle CSP, la leucocitosi è probabilmente associata all’alta percentuale di FSF. Nella febbre mediterranea familiare umana, una condizione simile, circa il 66% dei pazienti presenta leucocitosi, anche tra gli episodi febbrili, e le loro concentrazioni di proteine di fase acuta sono cronicamente aumentate.15 Inoltre, la leucocitosi potrebbe anche essere derivata dall’infiammazione, secondaria al deposito di amiloide dell’organo extrarenale, che è stato più comunemente rilevato in CSP rispetto a NSP.

L’ipoproteinemia è stata registrata in precedenza in circa il 70% dei cani con RA.1, 7 L’ipoalbuminemia è stata universalmente identificata in questo studio ed è stata la causa principale dell’ipoproteinemia e della diminuzione del rapporto A/G. Corrispondentemente, la proteinuria e l’aumento del rapporto UPC erano le anomalie urinarie più comuni rilevate, derivanti dalla deposizione glomerulare di amiloide e dalla persistente perdita di albumina urinaria. La proteinuria era meno grave e meno comune nei CSP rispetto ai NSP, probabilmente attribuibile alla minore proporzione e gravità del coinvolgimento glomerulare osservato nei primi,8 e probabilmente anche attribuibile alla minore velocità di filtrazione glomerulare nei CSP. La significativa correlazione negativa tra il rapporto UPC e la concentrazione di albumina nel siero suggerisce che l’albumina è la principale proteina persa nelle urine, anche se non sono stati eseguiti test di conferma come il rapporto albumina/proteine nelle urine o l’elettroforesi delle proteine nelle urine. L’infiammazione concomitante ha probabilmente anche contribuito allo sviluppo dell’ipoalbuminemia, poiché l’albumina è una proteina di fase acuta negativa.16 Inoltre, la diminuita produzione epatica di albumina potrebbe aver giocato un ruolo nella patogenesi dell’ipoalbuminemia nei casi di amiloidosi epatica, che era più comune nei CSP rispetto agli NSP. L’ipoalbuminemia, più grave nei NSP, ha probabilmente spiegato la maggiore proporzione di ipocalcemia e la più bassa concentrazione sierica mediana di calcio totale in questo gruppo.

L’azotemia è stata la seconda anomalia biochimica del siero più comune in questo studio, molto probabilmente causata da un danno renale primario, anche se una componente prerenale potrebbe anche essere presente nei cani con disidratazione. La concentrazione mediana di creatinina nel siero era significativamente più alta nei CSP rispetto ai NSP, suggerendo che l’insufficienza renale era più avanzata nei CSP alla presentazione. L’amilodiosi renale e l’azotemia nei CSP si sviluppano in un’età relativamente più giovane rispetto ai NSP, risultando potenzialmente in un’azotemia più grave al momento della diagnosi. Alcuni CSP possono essere stati presentati più tardi nel corso della loro malattia a causa di una diagnosi presuntiva di amiloidosi da parte dei loro veterinari di riferimento e la mancanza di un trattamento specifico.

Nonostante la differenza significativa nella concentrazione di creatinina nel siero tra CSP e NSP, non c’era una differenza significativa nella concentrazione di BUN tra questi gruppi. Ci sono diverse spiegazioni potenziali per queste osservazioni, ma poiché non c’erano differenze tra i gruppi nel verificarsi di anoressia, sanguinamento gastrointestinale e disidratazione, una ragione per la concentrazione di BUN relativamente bassa nei CSP potrebbe essere la diminuzione del tasso di generazione dell’urea causata dalla compromissione del fegato. Quest’ultima è stata comunemente osservata nei CSP, come si riflette nell’alta occorrenza di iperbilirubinemia (75%) e deposizione di amiloide epatica.

La più alta attività sierica mediana degli enzimi epatobiliari e la concentrazione totale di bilirubina e la più alta proporzione di anomalie epatobiliari nei CSP suggeriscono anche che l’amiloidosi sistemica colpisce comunemente il fegato in questa razza. Questo è coerente con precedenti osservazioni di amiloidosi nei gatti abissini e nei CSP, che documentano un’ampia distribuzione tissutale del deposito di amiloide, compreso il fegato.8, 17

L’ipercolesterolemia è stata rilevata nel 33% dei nostri cani, senza differenze di gruppo. Al contrario, in studi precedenti di RA canina, l’ipercolesterolemia era l’anomalia biochimica più comune riportata.1, 7, 8 Questa incongruenza è probabilmente legata alla minore percentuale di sindrome nefrosica nei nostri cani. L’ipercolesterolemia nell’AR canina è associata ad alte concentrazioni di SAA, che è principalmente trasportata nella circolazione in associazione con le HDL (HDLSAA). La rilevanza fisiologica di questo complesso rimane controversa. La SAA potrebbe avere un ruolo nella rimozione del colesterolo dall’infiammazione o dai siti di distruzione dei tessuti, o nel comandare le HDL durante la reazione di fase acuta, consegnando così fosfolipidi e colesterolo alle cellule coinvolte nella riparazione dei tessuti.18

L’istenuria è stata osservata in circa la metà dei cani, compatibile con la presenza di CKD, e in accordo con precedenti rapporti di RA canina.1, 7, 19 È interessante notare che la poliuria e la polidipsia sono state segnalate dai proprietari dei cani solo nel 29% dei casi, probabilmente perché i proprietari di cani con CKD cronica, a lenta progressione e sostenuta, si abituano all’elevato consumo giornaliero di acqua del loro animale e alla loro poliuria, percependoli quindi come normali. Il basso peso specifico delle urine diminuisce la sensibilità del dipstick per il rilevamento della proteinuria,20 esemplificando la necessità di utilizzare metodi quantitativi più accurati per misurare la proteinuria, come il rapporto UPC, il rapporto albumina-creatinina nelle urine o la quantificazione della microalbumina nelle urine specifica della specie. Ciononostante, la proteinuria era invariabilmente presente sia nei CSP che negli NSP, con un’entità significativamente maggiore negli NSP, probabilmente attribuibile a un coinvolgimento glomerulare più grave e frequente. Inoltre, a giudicare dall’entità dell’azotemia, i CSP colpiti hanno probabilmente un tasso di filtrazione glomerulare inferiore rispetto ai NSP e, di conseguenza, meno superficie glomerulare da cui la proteina del siero può essere persa. La consistente presenza di proteinuria osservata nei CSP nel presente studio è più alta rispetto a quella degli studi precedenti (25-43%), ma è coerente con la presenza di depositi amiloidi glomerulari, registrati nel 79% dei nostri CSP. Anche se 16/91 dei cani presenti avevano una cistite documentata, il rapporto UPC è stato misurato solo negli animali con sedimento urinario inattivo, e quindi l’infezione del tratto urinario probabilmente non ha contribuito all’alto rapporto UPC. Inoltre, il 92% dei cani dello studio aveva un rapporto UPC > 2, coerente con l’origine glomerulare della maggior parte delle proteine urinarie.21

L’ipoantitrombinemia è stata osservata nel 70% dei cani in cui è stata misurata l’antitrombina, probabilmente causata da perdite urinarie, consumo (cioè, coagulazione intravascolare disseminata), e potenzialmente causata dalla diminuzione della produzione in quei cani con amiloidosi epatica grave. Attribuibile alla dimensione molecolare simile dell’antitrombina e dell’albumina, l’antitrombinuria urinaria è da aspettarsi con l’albuminuria renale. Anche se l’antitrombina urinaria non è stata misurata, era probabilmente presente un’antitrombinuria eccessiva, perché l’attività dell’antitrombina plasmatica e la concentrazione di albumina nel siero erano significativamente e positivamente correlate, ed entrambe erano significativamente e negativamente correlate con il rapporto UPC. Nel presente studio, 14/16 cani ipoantitrombinemici avevano albumina sierica < 2 g/dl, in accordo con i risultati precedenti, suggerendo che i cani con concentrazione di albumina sierica < 2 g/dl sono a rischio di ipoantitrombinemia e conseguente tromboembolia.22

L’iperfibrinogenemia è stata comunemente osservata, in accordo con i precedenti rapporti sulla malattia glomerulare canina.22 Poiché il fibrinogeno è una proteina di fase acuta positiva, l’iperfibrinogenemia suggerisce un’infiammazione in corso.23 Era più comune nelle CSP, a sostegno della presenza di un’infiammazione cronica, attiva e persistente. L’iperfibrinogenemia concomitante e l’ipoantitrombinemia hanno probabilmente predisposto questi cani alla trombosi. La percentuale di tromboembolismo (21%) è più alta rispetto a quella di precedenti studi sull’AR canina (14%).1 La patogenesi dello stato ipercoagulabile nell’AR è multifattoriale e comprende la perdita di antitrombina urinaria, l’aumento della produzione di trombossano piastrinico (con conseguente aumento dell’aggregazione piastrinica) e l’iperfibrinogenemia, con potenziale aumento della formazione del complesso di fibrina.24 Nei pazienti affetti da amiloidosi umana, la tendenza al tromboembolismo è ulteriormente aggravata dall’aumento delle concentrazioni di α2-antiplasmina, citochine procoagulanti, fattori di coagulazione V, VII, VIII e X (che aumentano tutti durante una risposta di fase acuta) e fattore di von Willebrand, aumento della viscosità del plasma, diminuzione delle concentrazioni di plasminogeno e proteina S, diminuzione del volume del plasma e del flusso sanguigno, e presenza di lesioni endoteliali e infezioni.24, 25 I presenti risultati supportano il ruolo dell’ipoantitrombinemia e dell’iperfibrinogenemia nella patogenesi del tromboembolismo nella RA canina. Il tromboembolismo è una complicazione pericolosa per la vita dell’AR. La proporzione di tromboembolismo nel nostro studio probabilmente sottostima la sua vera prevalenza nell’AR canina. Pertanto, un attento monitoraggio emostatico dovrebbe essere impiegato nei cani con RA, in particolare in quelli con concomitante proteinuria marcata e ipoalbuminemia (albumina sierica < 2 g/dl). Il monitoraggio emostatico dovrebbe includere la valutazione della coagulazione (ad esempio, PT aPTT e fibrinogeno), anticoagulanti (ad esempio, antitrombina) e fibrinolisi (ad esempio, D-dimeri). Sulla base di osservazioni precedenti, quando è presente una grave ipoantitrombinemia (<60%), il trattamento con anticoagulanti (es. eparina a basso peso molecolare) e aspirina a basso dosaggio dovrebbe essere fortemente considerato.26

Il tempo mediano alla morte o all’eutanasia era di 5 giorni in tutti i cani e nei NSP e solo 2 giorni nei CSP, che sono notevolmente più brevi rispetto ai precedenti studi di amiloidosi canina.22 L’insufficienza renale grave alla presentazione è stata la causa più comune di morte, rispecchiata dal fatto che la concentrazione di creatinina nel siero era l’unico analita di laboratorio alla presentazione significativamente associato all’esito, in accordo con precedenti rapporti sulla malattia glomerulare canina.22 Tuttavia, gli esiti reali sono difficili da documentare con un’alta percentuale di cani sottoposti ad eutanasia.

La più alta proporzione di deposizione di amiloide nella midollare renale, osservata nei CSP è in accordo con i rapporti precedenti.8 Tuttavia, la consistente presenza di una grave e diffusa deposizione di amiloide glomerulare nei CSP è in contrasto con le osservazioni precedenti.8 È lecito ipotizzare che nei CSP, la deposizione di amiloide si verifica inizialmente nella midollare renale, e con la progressione della malattia, la deposizione si estende ai glomeruli, come manifestazione relativamente tardiva. Al contrario, nelle NSP, il deposito di amiloide glomerulare si verifica probabilmente inizialmente, e altri siti renali sono interessati più tardi, con la progressione della malattia. Questa ipotesi è supportata dalla più grave nefropatia proteina-perdente così come la maggiore entità di ipoalbuminemia e più alta occorrenza della sindrome nefrosica osservata in NSPs. Allo stesso modo, le differenze nella distribuzione dell’amiloide renale tra i CSP e gli NSP probabilmente spiegano le differenze nelle anomalie di laboratorio tra questi gruppi, cioè azotemia più grave e proteinuria più lieve nei CSP. Queste differenze patologiche e di anormalità di laboratorio nella RA tra le razze CSP e NSP suggeriscono che potrebbero esistere differenze intrinseche nella patogenesi della RA tra le razze.

Le alterazioni tubulointerstiziali e glomerulari (per esempio, la fibrosi) sono state descritte raramente nella RA canina, suggerendo che la perfusione postglomerulare è per lo più conservata, nonostante la deposizione di amiloide glomerulare in corso,8 in contrasto con le osservazioni nell’amiloidosi familiare dei gatti abissini.17 Nel presente studio, le alterazioni tubulointerstiziali e glomerulari secondarie erano comuni sia nei CSP che nei NSP, ma erano più gravi nei NSP, mentre l’amiloidosi extrarenale (soprattutto epatica e pancreatica) era più comune nei CSP, in accordo con i risultati precedenti nell’amiloidosi familiare.8, 17 I depositi di amiloide nel sistema nervoso centrale erano un risultato unico in questo studio.

Questo studio ha diverse limitazioni. In primo luogo, gli esami istopatologici sono stati condotti da diversi patologi, introducendo così la variabilità, come l’interpretazione dei campioni istopatologici è soggettiva. In secondo luogo, non c’è modo di assicurare retrospettivamente che ogni biopsia renale sia stata valutata in modo simile, compresa un’attenta ispezione di tutte le parti del campione di biopsia renale (cioè, glomeruli, tubuli e interstizio), e quindi alcune lesioni potrebbero essere state mancate o sottostimate. Queste limitazioni sono probabilmente irrilevanti perché la maggior parte delle biopsie renali sono state esaminate in un solo istituto (UC Davis), mentre le altre sono state tutte esaminate da un solo patologo (HUVTH), utilizzando le linee guida stabilite dal primo istituto (UC Davis). In terzo luogo, in 28 cani la diagnosi di RA si è basata su una biopsia percutanea piuttosto che sulla necroscopia completa. Pertanto, i tessuti raccolti dai cani durante la necroscopia possono essere orientati verso lesioni più gravi, mentre le biopsie percutanee antemortem possono essere orientate verso l’inclusione di lesioni glomerulari più precoci. Infine, alcuni dei parametri di laboratorio erano disponibili solo in un piccolo numero di cani, diminuendo così la potenza statistica dei confronti che si basavano su queste misure.

In conclusione, i CSP sviluppano l’AR a un’età relativamente più giovane rispetto ai NSP, e si presentano con azotemia più grave e proteinuria più lieve. Il deposito di amiloide midollare renale è più comune nei CSP rispetto ai NSP, mentre questi ultimi presentano più comunemente un deposito di amiloide glomerulare. Tuttavia, anche il coinvolgimento glomerulare è comune nei CSP. I CSP hanno una distribuzione dei depositi amiloidi tissutali più ampia rispetto ai NSP, soprattutto epatici e pancreatici. La concentrazione di creatinina alla presentazione era un indicatore prognostico significativo ed era positivamente associata con la morte o l’eutanasia.