Amiodarone e rischio di cirrosi epatica: uno studio nazionale basato sulla popolazione
Introduzione
Amiodarone è un farmaco antiaritmico di classe III ampiamente utilizzato per le aritmie ventricolari e sopraventricolari in pazienti con malattie cardiache, compresa la disfunzione ventricolare sinistra.1,2 L’amiodarone esercita un’attività inotropa negativa trascurabile e causa un basso tasso di proaritmia ventricolare, rendendo questo farmaco vantaggioso per l’uso in pazienti con insufficienza cardiaca.3 Le ultime linee guida del 2016 per la gestione della fibrillazione atriale hanno raccomandato che per i pazienti con insufficienza cardiaca, l’amiodarone è il farmaco di scelta per il mantenimento del ritmo sinusale.4,5 La malattia epatica è una sequela comune di insufficienza cardiaca avanzata, e varia dal lieve danno reversibile del fegato alla fibrosi epatica e, nella sua forma più grave, alla cirrosi cardiaca.6 La disfunzione epatica, sia primaria che derivante dalla malattia cardiaca, può modificare significativamente la farmacocinetica di molti farmaci. Purtroppo, nella disfunzione epatica, i livelli sierici dei farmaci e gli effetti bersaglio sono spesso imprevedibili, e non mostrano una buona correlazione con la causa specifica della malattia epatica, la sua gravità o il livello di funzionalità epatica.7
L’epatotossicità è una complicazione riconosciuta dell’amiodarone che è comunemente lieve e a insorgenza ritardata. Tuttavia, la cirrosi epatica è un effetto collaterale poco riconosciuto di questa epatotossicità indotta dall’amiodarone.8 Inoltre, con l’alta prevalenza di epatite B e C in Taiwan, i pazienti con infezioni da virus dell’epatite B (HBV) e da virus dell’epatite C (HCV) sono ad alto rischio di sviluppare cirrosi epatica. Tuttavia, la relazione tra il trattamento con amiodarone e il rischio di cirrosi epatica nei pazienti ad alto rischio è sconosciuta. Poiché il danno epatico da amiodarone è poco comune ma non raro.9 La popolazione su larga scala e il database di follow-up a lungo termine forniscono una buona opportunità per valutare l’associazione.
Pertanto, abbiamo mirato a determinare l’incidenza di cirrosi epatica tra i gruppi trattati con amiodarone e non trattati con amiodarone utilizzando i dati del National Health Insurance Research Database (NHIRD). Abbiamo anche voluto accertare se l’infezione da HBV o HCV esercita un effetto dannoso sui consumatori di amiodarone con cirrosi epatica.
Materiali e metodi
Fonti dei dati
Il sistema di assicurazione sanitaria nazionale di Taiwan (NHI) ha coperto più del 99% dei suoi 23 milioni di abitanti dal 2000. Questo studio ha utilizzato due sottoinsiemi del NHIRD (Longitudinal Health Insurance Database 2000 e LHID 2005) per le cartelle cliniche verticali dal 1997 al 2012. Il LHID 2000 contiene i dati completi dei sinistri originali di 1 milione di individui assicurati che sono stati campionati a caso dal registro NHIRD nel 2000. E il LHID 2005 contiene anche 1 milione di individui assicurati che sono stati campionati a caso dal registro NHIRD nel 2005. Il NHIRD è composto da dati secondari anonimi rilasciati al pubblico per scopi di ricerca. Tutti i dati dei pazienti sono stati criptati utilizzando lo stesso algoritmo di crittografia per collegare i dati in modo incrociato, proteggendo la privacy dei pazienti. Lo studio ha selezionato in modo casuale 2 milioni di dati di individui assicurati, che contengono dati sull’assistenza sanitaria tra cui data di nascita, sesso, reddito, date di visite cliniche, codici diagnostici, dettagli di prescrizioni, procedure, interventi chirurgici, importi di spesa e altri. Tutte le malattie sono state identificate in base ai codici dell’International Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modification (ICD-9-CM) nel NHIRD. I dati consultati non contengono informazioni identificative del paziente. Questo studio è stato approvato dal National Institutes of Health e dal Tainan Municipal Hospital.
Soggetti dello studio
Un diagramma di flusso del processo di selezione dei soggetti è mostrato nella Figura 1. Considerando che l’epatotossicità della complicazione amiodarone è di solito con insorgenza ritardata, abbiamo definito i soggetti che hanno ricevuto farmaci amiodarone più di 90 giorni entro 1 anno erano ammissibili per l’inclusione nella coorte amiodarone. Lo studio ha incluso soggetti con età compresa tra 40-100 anni, e coloro che erano in grado di soddisfare i criteri di inclusione per la coorte di amiodarone e aveva ricevuto farmaci amiodarone dal 1997 al 2010. I soggetti che hanno ricevuto farmaci amiodarone <90 giorni entro 1 anno sono stati esclusi; quelli di età <40 o >100 anni; quelli con dati demografici incompleti; coloro che hanno ricevuto il suo primo farmaco amiodarone dopo il 2010; e quelli con una storia di cirrosi epatica, epatotossicità o lesioni epatiche prima del primo farmaco amiodarone sono stati esclusi dalla coorte amiodarone. I follow-up sono stati avviati 1 anno dopo la prima medicazione di amiodarone, che è stato anche designato come data indice. I soggetti che non avevano assunto amiodarone prima sono stati selezionati dal database e sono stati trattati come coorte non amiodarone. Quelli con una storia di cirrosi epatica, epatotossicità o lesioni epatiche prima dei dati indice sono stati esclusi dalla coorte non-amiodarone. L’uso prescritto di altri farmaci, come farmaci cardiovascolari, farmaci diabetici, statine, interferoni e analoghi nucleosidici per l’epatite cronica B (CHB), ribavirina o peginterferone per l’epatite cronica C (CHC), tra la data indice e 1 anno dopo il giorno indice è stato anche considerato. Abbiamo cercato pazienti CHB in trattamento con interferoni, lamivudina, adefovir, telbivudina ed entecavir. Il programma NHI di Taiwan ha regole severe per quanto riguarda il rimborso degli analoghi nucleosidici. Il rimborso per gli analoghi nucleosidici richiede che i pazienti soddisfino determinati criteri, come l’alanina aminotransferasi sierica due volte elevata (≥2×) e un titolo elevato di HBV DNA (>2.000 UI/mL).10 Abbiamo anche cercato pazienti CHC in trattamento con ribavirina e peginterferone. I pazienti CHC soddisfacevano i criteri di trattamento quali anti-HCV positivi, due valori (a distanza di 3 mesi) di livelli ALT anormali superiori a due volte il limite superiore della norma e una biopsia epatica che dimostrava una fibrosi epatica potevano essere coperti dalla politica di rimborso.11 Tutti i registri di prescrizione dei farmaci contenevano le date di ordinazione, il dosaggio e il numero di giorni prescritti per ciascun farmaco dispensato. Lo studio ha esplorato l’uso del farmaco per un periodo di 1 anno dopo la data indice. I modelli di soggetti sono stati abbinati individualmente in un rapporto di 4:1, mentre i pazienti nella coorte di amiodarone sono stati abbinati per età, sesso, punteggi di propensione per comorbidità e farmaci, e data indice. Sono stati esclusi anche i pazienti non amiodarone ai quali è stata diagnosticata una cirrosi epatica nel primo anno dopo la data indice. Tutti i partecipanti sono stati accuratamente osservati fino al verificarsi dei seguenti casi 1) diagnosi di cirrosi epatica, 2) ritiro dal programma NHI, 3) morte, o 4) fine del periodo sperimentale (2012). La data di ritiro dal programma NHI è stata considerata come una proxy affidabile e accurata per la data di mortalità.12,13 Altre situazioni minori di ritiro dal programma, come il soggiorno all’estero, la reclusione, ecc. Le comorbilità sono state classificate come malattie (ad esempio, fegato grasso alcolico o epatite, CHB, CHC, diabete mellito, ipertensione, insufficienza cardiaca e malattia renale cronica) esistenti prima della data indice.
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Figura 1 Schema di flusso dello studio. |
Misura del risultato
Una diagnosi di cirrosi epatica è stata identificata utilizzando codici ICD-9-CM. La cirrosi epatica doveva soddisfare almeno uno dei seguenti criteri di arruolamento per l’inclusione nello studio: 1) uno o più ricoveri ospedalieri con diagnosi principale di cirrosi epatica, o 2) almeno tre registrazioni di un codice diagnostico di cirrosi epatica fatte da uno specialista gastroenterologo entro 6 mesi. Per aumentare l’affidabilità della diagnosi di cirrosi epatica, abbiamo identificato i pazienti che hanno ricevuto anche un esame ecografico del fegato (codice di procedura NHI: 19001C o 19009C) durante il periodo di studio. Abbiamo anche identificato le diagnosi di complicazioni epatiche legate alla cirrosi epatica, come il carcinoma epatocellulare, l’emorragia varicea, l’ascite e l’encefalopatia epatica. La cirrosi scompensata è stata definita come lo sviluppo di cirrosi ed encefalopatia, cirrosi e ascite, o cirrosi ed emorragia variceale.
Analisi statistiche
Le caratteristiche di base necessarie per l’analisi dei dati delle due coorti sono state identificate dai file dei dati delle richieste di risarcimento dell’assicurazione. Queste caratteristiche includono l’età (40-50, 51-60, 61-70 e >70 anni), il sesso e la storia medica (con comorbidità selezionate). È stato contato il numero di cirrosi epatiche sviluppate tra i soggetti arruolati durante il periodo di follow-up. Il modello di regressione di Cox è stato utilizzato per calcolare l’HR, mentre i valori P sono stati determinati utilizzando il test log-rank. Il modello di rischio di regressione di Cox stratificato è stato anche adattato per confrontare la coorte di amiodarone con la coorte di non amiodarone e quindi valutare i diversi rischi di sviluppare la cirrosi epatica. Per determinare l’effetto dell’età sullo sviluppo della cirrosi epatica, abbiamo anche condotto l’analisi di regressione di Cox stratificando l’età in quattro gruppi (40-50, 51-60, 61-70, e >70 anni). Tutta la gestione dei dati e i calcoli HR sono stati completati utilizzando il software Statistical Analysis System (SAS) per Windows (versione 9.4; SAS Institute, Cary, NC, USA).
Risultati
Caratteristiche della popolazione in studio
Lo studio ha incluso 8.081 pazienti nella coorte dell’amiodarone; il 55,55% erano maschi e l’età media era 65,54 anni (Tabella 1). Le comorbidità prevalenti nella coorte amiodarone erano fegato grasso alcolico o epatite (5.73%), CHB (1.47%), CHC (1.58%), diabete (28.52%), ipertensione (72.69%), e insufficienza cardiaca (10.95%), mentre i farmaci prescritti sui pazienti includevano farmaci cardiovascolari (36.17%), farmaci diabetici (9,96%), statine (8,13%), interferoni o analoghi nucleosidici per il trattamento della CHB (1,10%), e ribavirina e/o peginterferone per il trattamento della CHC (0,43% e 0,24%, rispettivamente). Tra la coorte dell’amiodarone, l’88,34% dei soggetti aveva ricevuto esami ecografici addominali del fegato.
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Tabella 1 I dati di base e di follow-up dei soggetti dello studio |
L’associazione tra cirrosi epatica e amiodarone
Prima di abbinare i dati, l’incidenza della cirrosi epatica era significativamente diversa tra le due coorti (P=0,0338), 1,21% nella coorte amiodarone e 0,95% nella coorte non amiodarone (Tabella 1). Tuttavia, dopo l’aggiustamento dei possibili confondenti, la coorte di amiodarone aveva un rischio non significativo di cirrosi epatica rispetto alla coorte non amiodarone, con un HR aggiustato (aHR) di 1,17 (95% CI: 0,93-1,47; P=0,1723) (Tabella 2). La durata del follow-up e le incidenze cumulative di cirrosi per le coorti amiodarone e non-amiodarone sono mostrate nella Figura 2. Differenze significative sono state osservate tra la coorte amiodarone e quelli non-amiodarone coorte nella cirrosi epatica correlata stato scompensato (0.88% vs 0.81%, P = 0.0104), come il carcinoma epatocellulare (0.27% vs 0,38%, P=0,0028), emorragia varice (0,17% vs 0,17%, P=0,4904), ascite (0,31% vs 0,22%, P=0,5191), ed encefalopatia epatica (0,73% vs 0,72%, P=0,0067) (Tabella 1).
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Tabella 2 Analisi del modello di regressione dei rischi di Cox per la previsione dell’insorgenza della cirrosi |
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Figura 2 Incidenze cumulative di cirrosi epatica in soggetti con e senza amiodarone. |
Lo stato di malattia comorbida e il rischio di cirrosi epatica
I pazienti con epatite B avevano più probabilità di soffrire di cirrosi epatica di quelli senza epatite B in entrambe le coorti (Tabella S1) (P<0,0001, aHR: 3,24, 95% CI: 2,11-4,98, Tabella 2). I pazienti con epatite C avevano un rischio maggiore di cirrosi epatica rispetto a quelli senza epatite C in entrambe le coorti (Tabella S1) (P<0,0001, aHR: 10,23, 95% CI: 7,45-14,04, Tabella 2). I pazienti con insufficienza cardiaca avevano un rischio maggiore di cirrosi epatica rispetto a quelli senza insufficienza cardiaca in entrambe le coorti (Tabella S1) (P<0,0001, aHR: 1,89, 95% CI: 1,40-2,54, Tabella 2). Inoltre, i pazienti che ricevevano farmaci cardiovascolari o diabetici avevano più probabilità di avere una cirrosi epatica rispetto a quelli senza ricevere farmaci cardiovascolari o diabetici in entrambe le coorti (Tabella S1) (P<0,0001, aHR: 6,49, 95% CI: 5,06-8,32; P<0,0001, aHR: 2,14, 95% CI: 1,49-3,07, rispettivamente, Tabella 2). I pazienti che ricevevano la statina avevano un rischio inferiore di cirrosi epatica rispetto a quelli che non la ricevevano (P=0,0031, aHR: 0,58, 95% CI: 0,40-0,83, Tabella 2).
Previsione dell’insorgenza di cirrosi epatica in diversi gruppi di età dei pazienti
Per chiarire l’associazione tra amiodarone e comorbidità e il rischio di cirrosi epatica in diversi gruppi di età dei pazienti, abbiamo eseguito analisi di sottogruppo di quelli di età 41-50, 51-60, 61-70, e >70 anni, come mostrato nelle Tabelle 3-6. Utilizzando il modello di regressione di Cox per l’analisi di sottocoorte, abbiamo trovato che i pazienti che ricevono amiodarone di età 40-50, 51-60, 61-70, e >70 anni avevano un rischio non significativo di cirrosi epatica rispetto a quelli senza ricevere amiodarone dopo i dati sono stati aggiustati (P=0.1723, aHR: 1,17, 95% CI: 0,93-1,47; P=0,8815, aHR: 0,94, 95% CI: 0,40-2,20; P=0,1053, aHR: 1,35, 95% CI: 0,94-1,95; P=0,1415, aHR: 1,32, 95% CI: 0,91-1,92). I pazienti con epatite B di età 40-50 e 61-70 anni avevano un rischio maggiore di cirrosi epatica rispetto a quelli senza epatite B dopo che i dati sono stati aggiustati (P<0,0001, aHR: 3,24, 95% CI: 2,11-4,98; P<0,0001, aHR: 4,01, 95% CI: 2,09-7,68). I pazienti con epatite C di età 40-50, 61-70 e >70 anni avevano un rischio maggiore di cirrosi epatica rispetto a quelli senza epatite C dopo l’aggiustamento dei dati (P<0,0001, aHR: 10.23, 95% CI: 7,45-14,04; P<0,0001, aHR: 9,17, 95% CI: 5,44-15,45; P<0,0001, aHR: 15,32, 95% CI: 9,44-24,85). I pazienti con insufficienza cardiaca di età 40-50 e 61-70 anni avevano un rischio maggiore di cirrosi epatica rispetto a quelli senza insufficienza cardiaca dopo che i dati sono stati aggiustati (P<0,0001, aHR: 1,89, 95% CI: 1,40-2,54; P<0,0001, aHR: 3,06, 95% CI: 1,90-4,92). I pazienti che ricevono farmaci per il diabete di età compresa tra 40-50 e 61-70 anni hanno avuto un rischio maggiore di cirrosi epatica rispetto a quelli che non ricevono farmaci per il diabete dopo che i dati sono stati aggiustati (P<0,0001, aHR: 2,14, 95% CI: 1,49-3,07; P=0,0020, aHR: 2,44, 95% CI: 1,39-4,30). I pazienti che ricevono farmaci cardiovascolari di età compresa tra 40-50, 51-60, 61-70, >70 anni avevano un rischio maggiore di cirrosi epatica rispetto a quelli che non ricevono farmaci cardiovascolari dopo che i dati sono stati aggiustati (P<0.0001, aHR: 6,49, 95% CI: 5,06-8,32; P=0,0031, aHR: 3,31, 95% CI: 1,5-7,34; P<0,0001, aHR: 5,14, 95% CI: 3,39-7,81; P<0,0001, aHR: 10,43, 95% CI: 6,73-16,18). Inoltre, i pazienti che ricevevano la statina di età compresa tra 40-50 e 61-70 anni avevano un rischio inferiore di cirrosi epatica rispetto a quelli che non ricevevano statina dopo che i dati sono stati aggiustati (P=0,0031, aHR: 0.58, 95% CI: 0,40-0,83; P=0,0235, aHR: 0,48, 95% CI: 0,26-0,91).
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Tabella 3 Analisi di sottogruppo del rischio di cirrosi in entrambe le coorti: Analisi del modello di regressione hazards di Cox per la previsione dell’insorgenza della cirrosi nel gruppo di età 40-50 |
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Tabella 4 Analisi di sottogruppo del rischio di cirrosi in entrambe le coorti: Analisi del modello di regressione dei rischi di Cox per la previsione dell’insorgenza della cirrosi nel gruppo di età 51-60 |
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Tabella 5 Analisi di sottogruppo del rischio di cirrosi in entrambe le coorti: Analisi del modello di regressione hazards di Cox per la previsione dell’insorgenza della cirrosi nel gruppo di età 61-70 |
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Tabella 6 Analisi di sottogruppo del rischio di cirrosi in entrambe le coorti: Analisi del modello di regressione hazards di Cox per la previsione dell’insorgenza della cirrosi nel gruppo di età >70 |
Discussione
Il nostro risultato principale ha mostrato che l’incidenza della cirrosi epatica era più alta nella coorte di amiodarone senza un alto rischio di cirrosi epatica che nella coorte non amiodarone (1.21% vs 0.95%; P=0.030, Tabella 1), con un aHR di 1.16 (95% CI: 0.93-1.44; P=0.1856, Tabella 2), dopo aver aggiustato per possibili confondenti. L’amiodarone induce la cirrosi epatica, che è una complicazione non comune della terapia cronica con amiodarone orale.14,15 Con il progresso del trattamento dello scompenso cardiaco e l’aumento della popolazione anziana, molti pazienti anziani ricevono la terapia con amiodarone a causa del suo ruolo insostituibile nella disfunzione ventricolare sinistra. Interazione cardioepatica nell’insufficienza cardiaca si traduce in lesioni epatiche cardiogene sul metabolismo del farmaco.16 Tuttavia, studi su larga scala su questo importante problema erano carenti. Il presente studio ha incluso una coorte su larga scala (identificati 8.081 casi nella coorte di amiodarone) con un lungo tempo di follow-up (fino a 10 anni). Abbiamo escluso la diagnosi di cirrosi epatica in entrambe le coorti prima di questo studio e abbiamo incluso diverse comorbidità importanti possibilmente legate alla cirrosi epatica. Il nostro risultato concorda con quello di Mattar et al,17 che hanno esaminato l’uso di amiodarone in una popolazione di 409 pazienti con sindrome metabolica o insufficienza cardiaca. Non hanno trovato casi di epatite clinica, cirrosi o morte legati all’uso terapeutico dell’amiodarone in quella popolazione durante un periodo medio di osservazione di 3 anni.17 Nella nostra coorte di amiodarone, il 10,95% (885 casi) aveva insufficienza cardiaca, il 28,52% aveva diabete mellito di tipo 2 (T2DM), il 72,69% aveva ipertensione e il 3,05% aveva CHB e CHC. Il nostro risultato ha mostrato che l’uso cronico di amiodarone non ha aumentato significativamente il rischio di cirrosi epatica nei diversi gruppi di età. Su una base di popolazione, l’uso di amiodarone gestito correttamente non aveva un rischio eccessivo di cirrosi epatica rispetto ai pazienti che non ricevevano amiodarone. Con la prevalenza di transaminasi anormali nella popolazione, una misurazione di base è una chiave per interpretare se i livelli di transaminasi aumentano in risposta all’amiodarone. Inoltre, dato il lento cambiamento nell’esposizione all’amiodarone con il cambiamento della dose e dell’ambiente del paziente, determinare il cambiamento delle ALT ogni 3 mesi durante il primo anno dovrebbe essere adeguato per identificare problemi di tossicità. In seguito, i test adeguati dovrebbero essere condotti ogni 6 mesi. Un’accurata titolazione verso il basso alla più bassa dose efficace è anche importante per qualsiasi farmaco, compreso l’amiodarone.18
Un altro risultato importante è stato che i pazienti con insufficienza cardiaca con un alto rischio di sviluppare cirrosi epatica hanno mostrato un aHR di 1,89 in tutti i soggetti dello studio (95% CI: 1,40-2,54; P<0,0001, Tabella 2). Queste osservazioni erano significative nei pazienti più giovani (età 40-50 e 61-70 anni) con un alto rischio di cirrosi epatica e con un aHR di 1,89 e 3,06 (95% CI: 1,40-2,54; P<0,0001, Tabella 3; 95% CI: 1,90-4,92; P<0,0001, Tabella 5, rispettivamente), ma non nei pazienti con più di 70 anni. Questo risultato ha evidenziato l’importanza dell’interazione cardioepatica nei pazienti con insufficienza cardiaca, che è meno descritta clinicamente. Inoltre, i pazienti con insufficienza cardiaca possono presentare sintomi legati al fegato, tra cui distensione addominale, disagio intermittente del quadrante superiore destro, nausea, sazietà precoce o anoressia.16 Questi pazienti possono essere indistinguibili dai pazienti con malattia epatica o insufficienza cardiaca a causa delle potenziali presentazioni sottili dei sintomi. Questi risultati possono verificarsi in assenza di ascite palese o di edema degli arti inferiori (in particolare nei pazienti più giovani). Quindi, un alto grado di consapevolezza sulle interazioni cardioepatiche legate all’insufficienza cardiaca dovrebbe essere affrontato dai medici per diminuire la morbilità e la mortalità associate all’insufficienza cardiaca.7,16 Suggeriamo che i pazienti con insufficienza cardiaca con funzione epatica anormale dovrebbero prima essere valutati per potenziale ostruzione delle vie biliari e/o patologia epatica primaria prima di attribuire le irregolarità alla malattia cardiaca.
Il presente studio ha rivelato che i pazienti con CHB e CHC erano ad alto rischio di sviluppare cirrosi epatica (aHR: 3,24, 95% CI: 2,11-4,98, P<0,0001; aHR: 10,23, 95% CI: 7,45-14,04; P<0,0001, rispettivamente). I nostri risultati concordano con la precedente scoperta che la CHB e la CHC sono le cause principali della malattia cronica del fegato, specialmente la cirrosi.19 L’analisi di sottogruppo in diversi gruppi di età ha mostrato che la CHC in età avanzata può accelerare la progressione della fibrosi. L’aHR della CHC per la cirrosi epatica in età superiore ai 71 anni era superiore a quello dei gruppi di età più giovani (40-50 e 61-70 anni). Gli individui con infezione da HCV sono spesso asintomatici e inconsapevoli della loro malattia fino a quando non si verificano gravi malattie del fegato e non progrediscono fino alla cirrosi epatica.20 Questa osservazione può essere il motivo per cui i pazienti con un alto HR di CHC sono a rischio di cirrosi epatica. Inoltre, il presente studio ha rilevato che i pazienti che ricevono farmaci per il diabete hanno maggiori probabilità di avere una cirrosi epatica rispetto a quelli che non ricevono farmaci per il diabete (P<0,0001, aHR: 2,14, 95% CI: 1,49-3,07, rispettivamente). Studi precedenti hanno dimostrato che la malattia non alcolica del fegato grasso (NAFLD) e il T2DM sono condizioni comuni che coesistono regolarmente e possono agire sinergicamente per determinare esiti negativi.21 Inoltre, in una serie di 432 pazienti con NAFLD provata da biopsia, la presenza di T2DM coesistente può aumentare il rischio di progressione della NAFLD verso la fibrosi.22 I nostri risultati concordano con la precedente scoperta che il T2DM è un fattore di rischio indipendente di fibrosi. Inoltre, l’uso di statine era associato a una significativa riduzione del 42% del rischio di cirrosi, che è coerente con i risultati di una recente meta-analisi sulle statine e il rischio di cirrosi nei pazienti CHB o CHC.23 Tuttavia, nel presente studio, questi effetti protettivi erano più evidenti in età 40-50 e 61-70 anni che in altri gruppi di età (P=0,0031, aHR: 0,58, 95% CI: 0,40-0,83; P=0,0235, aHR: 0,48, 95% CI: 0,26-0,91, rispettivamente, Tabelle 3-6).
Limitazioni
Questo studio presenta diversi limiti. In primo luogo, la diagnosi di cirrosi epatica è stata identificata attraverso i codici ICD-9, invece della biopsia epatica di conferma. La validità dei codici ICD-9 per definire la cirrosi non era nota. Tuttavia, nella pratica quotidiana, la biopsia epatica è raramente perseguita dagli operatori sanitari. Per aumentare la precisione della diagnosi di cirrosi, abbiamo arruolato pazienti con almeno tre registrazioni di un codice diagnostico di cirrosi epatica fatte da un gastroenterologo entro 6 mesi, o uno o più ricoveri con diagnosi di cirrosi epatica. Nel presente studio, l’88,34% dei pazienti della coorte amiodarone e il 77,40% dei pazienti della coorte non amiodarone avevano ricevuto un esame ecografico del fegato. Inoltre, l’accordo tra il NHIRD e i dati auto-riferiti di 15.660 soggetti variava tra l’82,5% e il 97,3%.24 Anche se attraverso il database amministrativo, i dati dei pazienti sono resi anonimi, non possiamo identificare i sintomi della cirrosi epatica scompensata e non possiamo determinare con precisione la gravità della cirrosi epatica, ma possiamo identificare le complicazioni della cirrosi epatica come proxy della gravità della malattia. Nel presente studio, circa l’80% dei pazienti affetti da cirrosi erano con complicazioni correlate. In secondo luogo, nel presente studio, non avevamo informazioni riguardanti la carica virale dell’HBV o la funzione epatica del paziente. Tuttavia, il programma NHI di Taiwan ha regole severe per quanto riguarda il rimborso degli analoghi nucleosidici. Solo le popolazioni ad alto rischio, compresi i pazienti con una carica virale di HBV più elevata al basale, un livello di ALT più elevato nel siero o una maggiore prevalenza di scompenso epatico sono ammissibili al rimborso. Nel nostro studio, il 74% dei pazienti CHB nella coorte dell’amiodarone contro il 70% dei pazienti CHB nella coorte non amiodarone erano idonei al rimborso del trattamento (P=0,3515). Inoltre, i criteri per il rimborso della terapia anti-HCV sono la sieropositività per anti-HCV e HCV RNA per >6 mesi con un livello elevato di ALT. Nel nostro studio, il 42% dei pazienti affetti da CHC nella coorte dell’amiodarone contro il 44% dei pazienti affetti da CHC nella coorte non amiodarone erano idonei al rimborso del trattamento. Questi dati ci hanno fornito informazioni sulla proporzione di pazienti viremici HCV con funzione epatica anormale in entrambe le coorti. In terzo luogo, il database manca di informazioni personali, che possono influenzare il rischio di cirrosi, come lo stile di vita, il peso corporeo, l’indice di massa corporea, l’abitudine al fumo e l’uso di alcol. In quarto luogo, questo studio aveva un disegno di coorte retrospettiva e i risultati sono soggetti a bias di selezione intrinseci. Ulteriori studi prospettici sono necessari per confermare le nostre osservazioni.
Conclusione
Nella popolazione taiwanese, i pazienti della coorte di amiodarone senza un alto rischio di cirrosi epatica sono stati confrontati con i pazienti della coorte non amiodarone. I pazienti con malattie comorbide specifiche, tra cui T2DM, CHB, CHC e insufficienza cardiaca, erano probabilmente ad alto rischio di sviluppare cirrosi epatica. È stata suggerita una sorveglianza a lungo termine per la tossicità epatica nei pazienti ad alto rischio con trattamento con amiodarone. L’uso di statine è stato associato ad una significativa riduzione del 42% del rischio di cirrosi epatica.
Disclosure
Gli autori non riportano conflitti di interesse in questo lavoro.
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Conde D, Costabel JP, Alves de Lima A. Fibrillazione atriale recente in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra: amiodarone o vernakalant? Can J Cardiol. 2013;29(10):1330.e11-1330.e12. |
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Materiale supplementare
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Tabella S1 Analisi del modello di regressione dei rischi di Cox per la previsione dell’insorgenza di cirrosi nella coorte di amiodarone e nella coorte non amiodarone |