Ampyra

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

Il meccanismo con cui la dalfampridina esercita il suo effetto terapeutico non è stato completamente chiarito. La dalfampridina è un bloccante dei canali del potassio ad ampio spettro. In studi su animali, è stato dimostrato che la dalfampridina aumenta la conduzione dei potenziali d’azione negli assoni demielinizzati attraverso l’inibizione dei canali del potassio.

Farmacodinamica

AMPYRA non prolunga l’intervallo QTc e non ha un effetto clinicamente importante sulla durata QRS.

Farmacocinetica

Assorbimento e distribuzione

La dalfampridina somministrata per via orale viene assorbita rapidamente e completamente dal tratto gastrointestinale. La biodisponibilità assoluta delle compresse AMPYRA a rilascio prolungato non è stata valutata, ma la biodisponibilità relativa è del 96% rispetto ad una soluzione acquosa orale. La compressa a rilascio prolungato ritarda l’assorbimento della dalfampridina rispetto alla formulazione in soluzione, dando un aumento più lento ad una concentrazione di picco inferiore (Cmax), senza effetti sull’entità dell’assorbimento (AUC). Singole dosi di AMPYRA compresse da 10 mg somministrate a volontari sani a digiuno hanno dato concentrazioni di picco che vanno da 17,3 ng/mL a 21,6 ng/mL che si verificano da 3 a 4 ore dopo la somministrazione (Tmax). In confronto, la Cmax con la stessa dose di 10 mg di dalfampridina in una soluzione orale è stata di 42,7 ng/mL e si è verificata circa 1,3 ore dopo la somministrazione. L’esposizione è aumentata proporzionalmente con la dose.

La dalfampridina è ampiamente non legata alle proteine plasmatiche (97-99%). Il volume apparente di distribuzione è di 2,6 L/kg.

Non ci sono differenze apparenti nei valori dei parametri farmacocinetici in seguito alla somministrazione di AMPYRA compresse sia a volontari sani che a pazienti con SM.

Quando la dalfampridina viene assunta con il cibo, c’è un leggero aumento della Cmax (12-17%) e una leggera diminuzione della AUC (4-7%). Questi cambiamenti nell’esposizione non sono clinicamente significativi, e quindi il farmaco può essere assunto con o senza cibo.

Metabolismo ed eliminazione

L’eliminazione della dalfampridina e dei metaboliti è quasi completa dopo 24 ore, con il 95,9% della dose recuperata nelle urine e lo 0,5% nelle feci. La maggior parte della radioattività escreta nelle urine era droga madre (90,3%). Sono stati identificati due metaboliti: 3-idrossi-4-aminopiridina (4,3%) e 3-idrossi-4-aminopiridina solfato (2,6%). Questi metaboliti hanno dimostrato di non avere attività farmacologica sui canali del potassio.

L’emivita di eliminazione apparente della dalfampridina dopo la somministrazione della formulazione in compresse a rilascio prolungato di AMPYRA è da 5,2 a 6,5 ore. L’emivita plasmatica del coniugato solfato è di circa 7,6 ore e l’emivita della 3-idrossi-4-aminopiridina non ha potuto essere calcolata perché le concentrazioni della maggior parte dei soggetti erano vicine o inferiori al limite di quantificazione.

Studi in vitro con microsomi epatici umani indicano che il CYP2E1 era il principale enzima responsabile della 3-idrossilazione della dalfampridina. L’identità degli enzimi CYP sospettati di svolgere un ruolo minore nella 3-idrossilazione della dalfampridina non ha potuto essere stabilita in modo inequivocabile.

Popolazioni specifiche

Pediatrici

La sicurezza e l’efficacia di AMPYRA in pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.

Geriatrico

Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che la clearance della dalfampridina diminuisce modestamente con l’aumentare dell’età, ma non abbastanza da richiedere una modifica della dose.

Gender

Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha suggerito che i pazienti di sesso femminile dovrebbero avere una concentrazione plasmatica massima di dalfampridina più alta rispetto ai pazienti di sesso maschile. La grandezza di queste differenze è piccola e non richiede alcuna modifica della dose.

Malattia renale

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La farmacocinetica della dalfampridina è stata studiata in 9 soggetti maschi e 11 femmine con vari gradi di funzione renale. L’eliminazione del farmaco è significativamente correlata alla clearance della creatinina. La clearance corporea totale della dalfampridina è stata ridotta di circa il 45% nei pazienti con insufficienza renale lieve (CrCl 51-80 mL/min), di circa il 50% nei pazienti con insufficienza renale moderata (CrCl = 30-50 mL/min), e di circa il 75% nei pazienti con insufficienza renale grave (CrCl <30 mL/min). L’emivita terminale della dalfampridina è circa 3,3 volte più lunga nei pazienti con insufficienza renale grave ma non è prolungata nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata.

Improbabilità epatica

La farmacocinetica della dalfampridina in soggetti epaticamente compromessi non è stata studiata. Poiché la dalfampridina è principalmente escreta invariata nelle urine, non ci si aspetta che la compromissione epatica influenzi significativamente la farmacocinetica della dalfampridina o il dosaggio raccomandato.

Razze

C’erano troppo pochi non caucasici nella popolazione di pazienti per valutare l’effetto della razza.

Interazioni farmacologiche

Effetti dei farmaci co-somministrati sulla Dalfampridina

Interferone

La cinetica della Dalfampridina non è stata influenzata dalla co-somministrazione di iniezioni sottocutanee di 8 milioni di unità di interferone beta-1b.

Baclofen

Sulla base di un’analisi della popolazione, la cinetica della dalfampridina non è stata influenzata dal baclofen.

Cimetidina

In uno studio clinico a dose singola, 23 volontari sani hanno assunto l’inibitore OCT2 cimetidina 400 mg ogni 6 ore contemporaneamente alla dalfampridina 10 mg in dose singola. Il rapporto test-riferimento per l’AUC0-∞ era del 125% (intervallo di confidenza del 90%: da 121% a 130%) a causa di una riduzione della clearance della dalfampridina.

Effetti della dalfampridina sui farmaci co-somministrati

I dati in vitro con microsomi epatici umani hanno mostrato che la dalfampridina non era un inibitore diretto o tempo-dipendente del CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4/5. Non è probabile che la Dalfampridina influenzi la farmacocinetica dei farmaci che sono substrati di questi enzimi.

Altri studi in vitro con epatociti umani coltivati con 0.025 μM, 0,25 μM, 2,5 μM e 25 μM di dalfampridina hanno avuto poco o nessun effetto sulle attività degli enzimi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 o CYP3A4/5. Di conseguenza, il potenziale della dalfampridina di indurre gli epatociti umani a concentrazioni terapeutiche è remoto.

In vitro, la dalfampridina non è un substrato o un inibitore del trasportatore p-glicoproteina. E’ improbabile che la farmacocinetica di AMPYRA sia influenzata da farmaci che inibiscono il trasportatore della p-glicoproteina, e non è probabile che la dalfampridina influenzi la farmacocinetica di farmaci che sono substrati del trasportatore della p-glicoproteina.

Studi clinici

L’efficacia di AMPYRA nel migliorare la deambulazione in pazienti con sclerosi multipla è stata valutata in due studi adeguati e ben controllati che hanno coinvolto 540 pazienti. I pazienti in questi due studi clinici avevano una durata media della malattia di 13 anni e un punteggio medio Kurtzke Expanded Disability Status Scale (EDSS) di 6.

L’esperimento 1 è stato uno studio randomizzato, controllato con placebo, a gruppi paralleli, di 21 settimane (una settimana dopo lo screening, due settimane di rodaggio con placebo in singolo cieco, 14 settimane di trattamento in doppio cieco e 4 settimane di non trattamento) in 301 pazienti con sclerosi multipla in 33 centri negli Stati Uniti e in Canada: 229 pazienti assegnati ad AMPYRA 10 mg due volte al giorno e 72 pazienti assegnati al placebo. Un totale di 283 pazienti (212 AMPYRA e 71 placebo) hanno completato tutte le visite dello studio. I criteri di inclusione dei pazienti includevano la capacità di camminare per 25 piedi in 8-45 secondi. I criteri di esclusione dei pazienti includevano una storia di convulsioni o evidenza di attività epilettiforme su un EEG di screening, e l’insorgenza di una esacerbazione della SM entro 60 giorni.

Il secondo studio è stato randomizzato, controllato con placebo, a gruppi paralleli, di 14 settimane (una settimana dopo lo screening, due settimane di run-in in singolo cieco con placebo, nove settimane di trattamento in doppio cieco e due settimane di follow-up senza trattamento) in 239 pazienti con sclerosi multipla in 39 centri negli USA e in Canada: 120 pazienti assegnati a 10 mg due volte al giorno e 119 assegnati al placebo. Un totale di 227 pazienti (113 AMPYRA e 114 placebo) hanno completato tutte le visite dello studio. I criteri di inclusione ed esclusione dei pazienti utilizzati nello studio 1 sono stati impiegati nello studio 2, e in aggiunta sono stati esclusi anche i pazienti con grave insufficienza renale.

La misura primaria dell’efficacia in entrambi gli studi è stata la velocità di camminata (in piedi al secondo) misurata con il Timed 25-foot Walk (T25FW), utilizzando un’analisi dei responder. Un rispondente è stato definito come un paziente che ha mostrato una velocità di camminata più veloce per almeno tre visite su quattro possibili durante il periodo in doppio cieco rispetto al valore massimo raggiunto nelle cinque visite di trattamento non in doppio cieco (quattro prima del periodo in doppio cieco e una dopo).

Una proporzione significativamente maggiore di pazienti che assumevano AMPYRA 10 mg due volte al giorno erano rispondenti, rispetto ai pazienti che assumevano placebo, come misurato dal T25FW (Trial 1: 34,8% vs 8,3%; Trial 2: 42,9% vs 9,3%). L’aumento del tasso di risposta nel gruppo AMPYRA è stato osservato in tutti e quattro i principali tipi di decorso della malattia.

Durante il periodo di trattamento in doppio cieco, una percentuale significativamente maggiore di pazienti che assumevano AMPYRA 10 mg due volte al giorno ha avuto un aumento della velocità di camminata di almeno il 10%, 20% o 30% dal basale, rispetto al placebo (Figura 1 e Figura 2).

Figura 1: Variazione media della velocità di camminata (%) dal basale durante la fase in doppio cieco dello studio 1

Figura 2: Variazione media della velocità di camminata (%) dal basale durante la fase in doppio cieco dello Studio 2

Negli Studi 1 e 2, è stato dimostrato che i miglioramenti costanti nella velocità di deambulazione sono associati a miglioramenti nell’autovalutazione della disabilità deambulatoria del paziente, la Multiple Sclerosis Walking Scale (MSWS-12) a 12 voci, sia per i pazienti trattati con il farmaco che con il placebo. Tuttavia, una differenza farmaco-placebo non è stata stabilita per quella misura di risultato.

La maggior parte dei pazienti in questi studi (63%) stava usando farmaci immunomodulatori (interferoni, glatiramer acetato, o natalizumab), ma l’entità del miglioramento della capacità di camminare era indipendente dal trattamento concomitante con questi farmaci. Non sono state rilevate differenze di efficacia in base al grado di compromissione, all’età, al sesso o all’indice di massa corporea. C’erano troppo pochi non caucasici nella popolazione di pazienti per valutare l’effetto della razza.