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DIPENDENZA PSICHICA

Anche con la conoscenza della frequenza e della sintomatologia della dipendenza fisica dei farmaci e la capacità di sostituirli reciprocamente, non si può determinare quale effetto del farmaco motivi l’uomo a prenderlo compulsivamente e continuamente. Negli esperimenti sugli animali la dipendenza psichica può essere imitata solo in prove analogiche. Sulla base dell’ipotesi che il desiderio di assumere un farmaco in modo non medico è iniziato e mantenuto da fattori psichici indotti farmacodinamicamente che possono essere riprodotti anche negli esperimenti sugli animali, è stato testato se e in quali condizioni gli animali si autosomministrano i farmaci, continuano e addirittura aumentano questa auto-applicazione.

Praticamente tutte le sostanze che inducono gli animali a perpetuare o aumentare l’auto-iniezione sono in grado di evocare la dipendenza psichica nell’uomo. Così, attraverso l’applicazione di un tale test, si può prevedere, in linea di principio, l’esistenza di una dipendenza da abuso. Tuttavia, queste procedure producono solo una gamma molto limitata di dati quantitativi sul potenziale di dipendenza psichica, anche se il potenziale di abuso dei farmaci sedativi e dei tranquillanti minori è nettamente meno significativo di quello degli oppioidi e degli stimolanti.

Altre considerazioni procedono dalla tesi che tutte le sostanze d’abuso, anche quelle che portano solo alla dipendenza psichica, hanno azioni farmacodinamiche che producono dipendenza chiaramente definite. Pensiamo che il “gradimento”, il “craving” o la “ricerca” siano l’espressione psichica di un disturbo farmacologicamente indotto nelle funzioni cerebrali, che non può ancora essere localizzato con certezza.

Anche se la qualità delle sensazioni soggettive causate da farmaci sedativi, o da farmaci che agiscono come depressori in certe dosi (pentobarbital, clorpromazina e alcool -PCAG) differisce da quella della morfina e dell’anfetamina (MBG) (Haertzen, 1966), bisogna esaminare se essi, dopo tutto, hanno qualche effetto farmacologico comune, che potrebbe spiegare la loro capacità di causare dipendenza.

I sentimenti colorati positivamente dopo l’assunzione di una droga non sono ovviamente essenziali per il loro uso continuato. Piuttosto, la dipendenza psichica può svilupparsi su sostanze che producono reazioni che sono considerate in un primo momento come spiacevoli dai consumatori non tossicodipendenti. In questo contesto, le indagini di Martin (1977) sono molto interessanti. Egli ha trovato che le persone senza esperienza di droga generalmente percepiscono gli effetti dell’anfetamina e del pentobarbital come piacevoli, ma non quelli della morfina e dell’eroina, mentre gli ex-consumatori non solo percepiscono l’anfetamina e il pentobarbital come piacevoli, ma anche la morfina e l’eroina. Risultati simili sono stati pubblicati da Lasagna e collaboratori già nel 1955.

Inoltre, nei test di autoapplicazione in certe condizioni, le scimmie continuano o addirittura aumentano gli stimoli aversivi come l’elettroshock (Kelleher e Morse, 1968). Anche il postulato che solo la paura delle sindromi da astinenza costringe i consumatori a continuare l’uso di droghe, sembra essere dubbio, soprattutto perché almeno la “ricerca” appare molte ore prima dell’inizio dei sintomi di astinenza.

Negli animali è facile dimostrare che il modello di azione dei farmaci che producono dipendenza cambia dopo il trattamento cronico. Sia nei topi che nei ratti, la tolleranza ai diversi effetti depressivi della morfina non si è sviluppata né allo stesso ritmo né nella stessa misura. Inoltre, uno spostamento molto più piccolo della curva dose-risposta verso destra è stato osservato nel caso di diversi sintomi di stimolazione come determinato nella procedura in campo aperto (Fernandes e altri, 1977a; 1977 b). Osservazioni simili sono state riportate da noi utilizzando un’altra disposizione sperimentale. Quando la morfina viene somministrata cronicamente ai ratti, lo sviluppo della tolleranza alla catalessi è accompagnato da un aumento delle stereotipie e, negli animali cerebrolesi, dalla comparsa di rotazioni intensive. Anche la tolleranza ai due effetti del diazepam e del fenobarbital (anticonvulsivanti e incoordinazione nel test rotarod) si sviluppa in gradi diversi (Fuxe e altri, 1975).

Già nel 1950 Isbell e collaboratori riferirono che i soggetti che ricevevano cronicamente dosi crescenti di barbiturici, diventavano, dopo un periodo iniziale di euforia, spettinati, confusi, irritabili, litigiosi e bellicosi. Tutti questi risultati richiamano il fatto che dopo l’uso cronico in molti casi i farmaci sedativi non sono più sedativi ma stimolanti.

In sintesi, sotto l’uso cronico di droghe che creano dipendenza deve essere messo in moto un meccanismo che modifica non solo le reazioni vegetative o l’attività motoria ma i sentimenti. Questi cambiamenti possono essere responsabili del mantenimento del consumo, mentre nel singolo caso, non è decisivo, se gli effetti sono vissuti come positivi o meno (revisione Mello, 1976).

Fino ad ora non è stata pubblicata nessuna revisione in cui le variazioni del modello delle qualità particolari delle droghe dopo il trattamento cronico sono confrontate con il potenziale di dipendenza delle rispettive sostanze.

Quindi, in un certo senso, i barbiturici, il methaqualon, il meprobamato e le benzodiazepine pronunciano una dissociazione delle diverse funzioni cerebrali. Soprattutto gli utenti di methaqualon caratterizzano la combinazione di rilassamento e sensazioni estatiche come seducentemente piacevole. Per godere pienamente di questo effetto, cercano con tutte le loro energie di lottare contro il sonno (Stille, 1976). È notevole in questo contesto che un simile aumento delle frequenze β si trova anche nelle sostanze anticolinergiche centrali (Fink, 1964; Klett e Johnson, 1957; Saletu, 1976) e negli antistaminici (Goldstein e altri, 1968; Saletu, 1976). Dopo gli anticolinergici, l’aumento della vigilanza porta, in casi estremi, all’irrequietezza accompagnata da alterazioni della coscienza e da stati déliranti (Vojtechovsky e altri, 1966). Notevolmente, il Mandrax, una combinazione di methaqualon con difenidramina, è più frequentemente abusato del solo methaqualon. Quindi, una domanda interessante è fino a che punto gli anticolinergici centrali intensificano gli effetti stimolanti del methaqualon e di altri farmaci sedativi sulla frequenza β nell’EEG. Gli antipsicotici, soprattutto i neurolettici, possiedono anche, soprattutto nei pazienti non psicotici, proprietà depressive e anticolinergiche. Ma, l’inibizione dell’eccitabilità elettrica dei sistemi limbici e l’aumento delle frequenze β nell’EEG mancano (Saletu, 1976; Schallek e Kuehn, 1965). Si osserva piuttosto una diminuzione della vigilanza. Invece, predomina un’eccitabilità elevata del sistema striatale accompagnata da acinesia, catalessi e rigore (Stille, 1971). La depressione generale con tale modalità di immobilizzazione motoria ovviamente non porta ad un rilassamento percepito positivamente ed è addirittura vissuta come disforica.

Poiché l’aumentata eccitabilità del sistema striatale dopo i neurolettici è basata sul blocco delle afferenze inibitorie dopaminergiche, è da considerare se questo effetto è connesso con l’abuso mancante di queste sostanze. Degno di nota è anche l’effetto che sostanze dopaminergiche come l’anfetamina o la cocaina hanno un alto potenziale di dipendenza psichica. Anche la morfina ha, anche se nascosti, effetti dopaminergici soprattutto con applicazioni ripetute (Kuschinsky, 1977), un risultato che può essere dedotto da stereotipie e circling di ratti lesionati unilateralmente (Stille, 1978, non pubblicato). Carlsson e collaboratori (1972) così come Bustos e Roth (1976) hanno descritto un aumento del flusso di impulsi nel sistema nigrostriatale con un aumento del turnover della dopamina con etanolo. Solo le benzodiazepine sono incompatibili con questo sistema. Esse diminuiscono in uno studio acuto il turnover della dopamina nel corpo striato (Taylor e Laverty, 1969). Probabilmente nel trattamento cronico, l’effetto sul sistema dopaminergico nigrostriatale si inverte.

In questo contesto è interessante che il pimozide, che blocca fortemente i recettori dopaminergici, provoca un aumento dose-correlato (da 0,0625 a 0,5 mg/kg) della frequenza di autosomministrazione di cocaina; a dosi più elevate l’autosomministrazione non si verificava. Questi effetti della pimozide sembrano paralleli a quelli della riduzione della ricompensa e della determinazione della ricompensa in generale, e quindi, suggeriscono un ruolo importante dei meccanismi cerebrali dopaminergici nella mediazione del rinforzo della cocaina (DeWit e Wise, 1977).

Tuttavia, con il solo intervento sui sistemi dopaminergici non si può dedurre un concetto convincente dell’intero meccanismo di sviluppo della dipendenza psichica. Ma la scoperta di un sistema di ricompensa dopaminergico nel fascio mediale del prosencefalo ha portato un ulteriore argomento per un’ipotesi dopaminergica della dipendenza (Stille, 1977; Ungerstedt, 1971).

Anche se non è stato molto notato, l’osservazione clinica sembra importante che il potenziale di dipendenza psichica da droghe di pazienti con malattie psichiche endogene è significativamente piccolo rispetto a quello di persone sane o, per esempio, in pazienti con cancro.

Durante il periodo pre-neurolettico, entro il quale si è verificato il trattamento di pazienti psicotici con dosi relativamente alte di un estratto di alcaloidi dell’oppio o di morfina, si è conosciuto un solo caso di dipendenza (Burchard. 1967; Schmitz, 1926).

Gelma (1952) pensava di poter interrompere l’autismo di schizofrenici pesanti di lunga durata inducendo in loro un desiderio di morfina. Presumeva che essi, come i tossicodipendenti “normali”, dovessero essere costretti dalla loro dipendenza a fornire morfina a qualsiasi costo. Ma con disappunto, Gelma dovette rendersi conto che questa presunzione non poteva essere dimostrata. Inoltre, egli trovò che i suoi pazienti in generale mostravano solo piccoli sintomi di astinenza dopo l’astinenza dalle dosi di morfina relativamente alte.

Quest’anno queste osservazioni sono state confermate da Schrappe. Alcuni dei suoi pazienti hanno raggiunto dosi di 300 mg di morfina al giorno, una dose che nei non schizofrenici provocherebbe gravi sintomi di astinenza dopo un’immediata sospensione. Resta da considerare che una caratteristica degli stati finali schizofrenici è una rigidità vegetativa e una torpidezza; quindi, le controregolazioni come quelle descritte nella teoria di Himmelsbach (1942; 1943) sono difficilmente possibili. Tuttavia, Schrappe (1978) ha trattato anche le depressioni cicliche (in passato la principale indicazione per gli oppiacei) con il metadone. In questi pazienti le reazioni vegetative non sono generalmente modificate, e appaiono i previsti sintomi di astinenza. D’altra parte, non hanno mai mostrato comportamenti di dipendenza come la ricerca e il desiderio, cioè, si verifica una dissociazione della dipendenza psichica e fisica. Sembra, quindi, che le malattie psichiche, e in particolare il parkinsonismo, siano collegate ad una resistenza contro lo sviluppo della dipendenza psichica dalle droghe che creano dipendenza.

Un’altra indicazione sulla connessione tra i sistemi dopaminergici e la dipendenza può essere ottenuta dalle osservazioni nel trattamento di alcolisti e tossicodipendenti dipendenti da altre droghe con apomorfina (Amitai e altri, 1972; Beil e altri, 1977; Feldmann, 1952 a; 1952 b; Hedri, 1972; Schlatter e altri, 1972). Come riportato da Beil (1977) gli effetti positivi del trattamento con apomorfina sono impressionanti: i sintomi di astinenza che si presentano all’inizio sono tollerati dal paziente; il bisogno del farmaco (barbiturico, diazepam, tilidina) o dell’alcol svanisce dopo 4 giorni, le ansie si riducono e si verifica una tranquillità generale. La personalità del paziente tende ad essere ricostruita e tutti i pazienti riferiscono un’avversione contro l’alcol o le altre droghe, rispettivamente. Nella maggior parte dei casi il sonno normale ritorna senza sedativi nel corso delle prime due settimane. Le dosi di apomorfina utilizzate sono inferiori alla soglia della nausea. L’apomorfina stimola i recettori della dopamina. Almeno sembra possibile che nei pazienti psichici dipendenti l’apomorfina possa sostituire alcuni effetti dopaminergici dell’anfetamina, dell’alcol o della tilidina. Probabilmente, con una tale “saturazione” del sistema di ricompensa dopaminergico, il desiderio per le droghe che creano dipendenza è attenuato.

La nostra ricerca della letteratura farmacologica sul meccanismo dello sviluppo della dipendenza psichica dai sedativi ci ha portato al sistema dopaminergico. Le prove della sua partecipazione restano da trovare. Sembra piuttosto improbabile che le cause somatiche della dipendenza siano basate sull’influenza di un solo sistema trasmettitore. La mediazione e l’elaborazione degli impulsi e, quindi, dell’informazione nel cervello, coinvolge diversi trasmettitori che sono collegati tra loro in modo complesso. Così, la nostra ipotesi deve essere intesa come uno stimolo a confermare, modificare o anche contraddire tali idee.