Andexanet Alfa per l’inversione dell’attività degli inibitori del fattore Xa

Caratteristiche dei partecipanti

Da marzo 2014 a maggio 2015, un totale di 101 partecipanti (48 nello studio apixaban e 53 nello studio rivaroxaban) sono stati assegnati in modo casuale a ricevere andexanet, e 44 partecipanti (17 nello studio apixaban e 27 nello studio rivaroxaban) sono stati assegnati in modo casuale a ricevere placebo. L’età media dei partecipanti era di 57,9 anni e il 39% erano donne. I gruppi di trattamento erano bilanciati rispetto alle caratteristiche di base (tabella S1 nell’appendice supplementare).

Effetto di Andexanet sull’inversione dell’anticoagulazione

Figura 1.Figura 1. Time Courses of Anti-Factor Xa Activity before and after Administration of Andexanet.

Anti-factor Xa activity among persons who had received anticoagulation treatment with apixaban or rivaroxaban was measured before and after the administration of andexanet or placebo on study day 4. Le linee tratteggiate indicano la fine della somministrazione del bolo o dell’infusione. Il pannello A mostra i dati dei partecipanti allo studio apixaban (ANNEXA-A) che hanno ricevuto andexanet, come bolo endovenoso da 400 mg, o placebo; il pannello B i partecipanti allo studio rivaroxaban (ANNEXA-R) che hanno ricevuto andexanet, come bolo endovenoso da 800 mg, o placebo; Pannello C partecipanti allo studio apixaban che hanno ricevuto andexanet, come bolo endovenoso da 400 mg più un’infusione di 4 mg al minuto per 120 minuti, o placebo; e Pannello D partecipanti allo studio rivaroxaban che hanno ricevuto andexanet, come bolo endovenoso da 800 mg più un’infusione di 8 mg al minuto per 120 minuti, o placebo. Diverse scale lungo l’asse x di ciascun grafico sono utilizzate per consentire la visualizzazione delle dinamiche immediate, a breve termine, nonché delle dinamiche a lungo termine dell’attività dell’anti-fattore Xa dopo il trattamento con andexanet. I punti sul grafico rappresentano il livello medio di attività dell’anti-fattore Xa e le barre I indicano l’errore standard. C’era una differenza significativa (P<0,05) nella variazione percentuale dell’attività anti-fattore Xa (rispetto al livello di attività pre-bolo) tra andexanet e placebo fino a 2 ore dopo la somministrazione del bolo o dell’infusione.

L’attività dell’anti-fattore Xa è stata rapidamente ridotta (entro 2-5 minuti) in misura maggiore dopo la somministrazione di un bolo di andexanet rispetto alla somministrazione del placebo, sia nello studio sull’apixaban (riduzione media, 94±2% contro 21±9%; P<0,001) che nello studio sul rivaroxaban (92±11% contro 18±15%, P<0,001) (Figura 1A e 1B, e Tabella S2 nell’Appendice supplementare). Dopo la somministrazione del bolo di andexanet è stato completato, l’inversione dell’attività anti-fattore Xa è persistito per 2 ore, un risultato coerente con l’emivita farmacodinamica del farmaco (circa 1 ora). L’attività dell’anti-fattore Xa è tornata gradualmente ai livelli visti nei partecipanti che hanno ricevuto il placebo. Quando andexanet è stato somministrato come bolo più un’infusione di 2 ore, ha anche ridotto l’attività dell’anti-fattore Xa in misura maggiore rispetto al placebo, sia nello studio apixaban (92±3% contro 33±6%, P<0,001) che nello studio rivaroxaban (97±2% contro 45±12%, P<0,001) (Figura 1C e 1D). Tra i partecipanti che hanno ricevuto il placebo, l’attività dell’anti-fattore Xa è diminuita nel tempo al tasso previsto per la clearance dell’anticoagulante. L’inversione dell’attività dell’anti-fattore Xa con andexanet è persistita per 1 o 2 ore dopo il completamento dell’infusione, a seconda dell’anticoagulante ricevuto, seguita da un ritorno ai livelli del placebo. Tutti i partecipanti che sono stati trattati con andexanet hanno avuto almeno l’80% di inversione dell’attività dell’anti-fattore Xa, con l’eccezione di un partecipante che non ha ricevuto l’intera dose di andexanet a causa di un malfunzionamento della somministrazione endovenosa; nessuno dei partecipanti che ha ricevuto il placebo ha avuto un’inversione dell’80% o superiore dell’attività dell’anti-fattore Xa (P<0,001).

Figura 2.Figura 2. Time Courses of Thrombin Generation before and after the Administration of Andexanet.

Thrombin generation was assessed before and after administration of andexanet or placebo by measurement of endogenous thrombin potential. Il pannello A mostra i dati dei partecipanti allo studio apixaban (ANNEXA-A) che hanno ricevuto andexanet, come bolo endovenoso da 400 mg, o placebo; il pannello B dei partecipanti allo studio rivaroxaban (ANNEXA-R) che hanno ricevuto andexanet, come bolo endovenoso da 800 mg, o placebo; Pannello C partecipanti allo studio apixaban che hanno ricevuto andexanet, come bolo endovenoso di 400 mg più un’infusione di 4 mg al minuto per 120 minuti, o placebo; e Pannello D partecipanti allo studio rivaroxaban che hanno ricevuto andexanet, come bolo endovenoso di 800 mg più un’infusione di 8 mg al minuto per 120 minuti, o placebo. Diverse scale lungo l’asse x in ogni grafico sono utilizzate per consentire la visualizzazione delle dinamiche immediate, a breve termine, nonché le dinamiche a lungo termine del potenziale di trombina endogena dopo il trattamento con andexanet. La linea di base si riferisce al potenziale di trombina endogena il giorno 1 prima della somministrazione di qualsiasi anticoagulante. Un valore superiore alla media della linea di base meno 1 deviazione standard è stato prespecificato per indicare il ripristino della generazione di trombina, e gli altri limiti sono stati inclusi post hoc. I punti sul grafico rappresentano il valore medio del potenziale di trombina endogena e le barre I indicano l’errore standard. C’era una differenza significativa (P<0,001) tra andexanet e placebo per almeno 12 ore dopo la somministrazione del bolo (parte 1) o dell’infusione (parte 2).

In 2-5 minuti dopo la somministrazione, il trattamento con andexanet ha anche rapidamente ripristinato la generazione di trombina che era stata inibita dal trattamento con apixaban o rivaroxaban (Figura 2, e Tabella S2 nell’appendice supplementare). Dopo il solo bolo, il cambiamento medio nella generazione di trombina è stato significativamente maggiore tra i partecipanti che hanno ricevuto andexanet rispetto a quelli che hanno ricevuto il placebo, sia nello studio apixaban (1323,2±335,4 nM-min contro 88,2±125,8 nM-min, P<0,001) che nello studio rivaroxaban (1314,2±331,2 nM-min contro 173,9±104,2 nM-min, P<0,001) (Figura 2A e 2B). La generazione di trombina è aumentata al di sopra del limite inferiore dell’intervallo normale entro 2-10 minuti dalla somministrazione del bolo nel 100% dei partecipanti allo studio apixaban che hanno ricevuto andexanet e nel 96% (26 su 27) dei partecipanti allo studio rivaroxaban che hanno ricevuto andexanet, rispetto all’11% (1 su 9) dei partecipanti allo studio apixaban che hanno ricevuto placebo e al 7% (1 su 14) dei partecipanti allo studio rivaroxaban che hanno ricevuto placebo (P<0.001 vs. placebo per ogni confronto) (Figura 2A e 2B). Il singolo partecipante trattato con andexanet nello studio con rivaroxaban che non ha raggiunto questo end point non ha ricevuto la dose completa di andexanet a causa di un malfunzionamento della somministrazione endovenosa.

Dopo la somministrazione di bolo più infusione, il cambiamento medio nella generazione di trombina è stato significativamente maggiore tra i partecipanti che hanno ricevuto andexanet rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo, sia nello studio apixaban (1193.1±263,3 nM-min contro 189,4±184,8 nM-min, P<0,001) e nello studio sul rivaroxaban (1510,4±344,8 nM-min contro 264,4±140,7 nM-min, P<0,001). Tra questi partecipanti, andexanet ha ripristinato la generazione di trombina (al di sopra del limite inferiore dell’intervallo normale) in tutti i partecipanti allo studio apixaban e allo studio rivaroxaban; tra i partecipanti che hanno ricevuto placebo, la generazione di trombina è stata ripristinata nel 25% dei partecipanti allo studio apixaban e in nessun partecipante allo studio rivaroxaban (P<0.001 vs. placebo per ogni confronto) (Figura 2C e 2D, e Tabella S2 nell’Appendice supplementare).

La generazione media di trombina al picco dopo la somministrazione di andexanet è aumentata fino a superare la media basale in ogni gruppo trattato con andexanet. La generazione media di trombina nei gruppi trattati con andexanet era circa il 22% sopra il valore che rappresentava 1 deviazione standard in più rispetto alla media e il 7% sopra il valore che rappresentava 2 deviazioni standard in più rispetto alla media. La generazione di trombina è tornata entro 2 deviazioni standard della media entro 30 minuti dalla somministrazione di andexanet (Figura 2). Risultati simili sono stati osservati per quanto riguarda l’inversione del prolungamento del tempo di coagulazione attivato (Fig. S2 nell’appendice supplementare).

Concentrazioni non legate di Apixaban e Rivaroxaban dopo la somministrazione di Andexanet

Figura 3.Figura 3. Corsi temporali delle concentrazioni plasmatiche di Apixaban o Rivaroxaban non legato prima e dopo la somministrazione di Andexanet.

Le concentrazioni di apixaban o rivaroxaban non legato nel plasma sono state misurate prima e dopo la somministrazione di andexanet o placebo il giorno 4 dello studio. Il pannello A mostra i dati dei partecipanti allo studio apixaban (ANNEXA-A) che hanno ricevuto andexanet, come bolo endovenoso da 400 mg, o placebo; il pannello B i partecipanti allo studio rivaroxaban (ANNEXA-R) che hanno ricevuto andexanet, come bolo endovenoso da 800 mg, o placebo; Pannello C partecipanti allo studio apixaban che hanno ricevuto andexanet, come bolo endovenoso di 400 mg più un’infusione di 4 mg al minuto per 120 minuti, o placebo; e Pannello D partecipanti allo studio rivaroxaban che hanno ricevuto andexanet, come bolo endovenoso di 800 mg più un’infusione di 8 mg al minuto per 120 minuti, o placebo. Diverse scale lungo l’asse x in ogni grafico sono utilizzate per consentire la visualizzazione delle dinamiche immediate, a breve termine, nonché le dinamiche a lungo termine delle concentrazioni plasmatiche dell’inibitore non legato dopo il trattamento con andexanet. La linea orizzontale tratteggiata rappresenta il livello senza effetto calcolato per l’attività anticoagulante (3,5 ng per millilitro di apixaban e 4,0 ng per millilitro di rivaroxaban). I punti sul grafico rappresentano le concentrazioni plasmatiche medie dell’inibitore non legato, e le barre I indicano l’errore standard. C’era una differenza significativa (P<0,05) tra andexanet e placebo fino a 2 ore dopo la fine del bolo e 1 ora dopo la fine dell’infusione nello studio dell’apixaban e fino a 3 ore dopo la fine del bolo e 3 ore dopo la fine dell’infusione nello studio del rivaroxaban.

Solo l’apixaban e il rivaroxaban non legati nel plasma sono farmacologicamente attivi. La concentrazione media di apixaban non legato nel plasma è stata ridotta entro 2-5 minuti di una quantità significativamente maggiore dopo la somministrazione di un bolo di andexanet rispetto alla somministrazione di placebo (di 9,3 ng per millilitro contro 1,9 ng per millilitro, P<0.001); risultati simili sono stati osservati rispetto alle concentrazioni medie di rivaroxaban non legato (riduzione di 23,4 ng per millilitro contro 4,2 ng per millilitro entro 2-5 minuti dalla somministrazione, P<0,001) (Figura 3A e 3B, e Tabella S2 nell’Appendice supplementare). Questi risultati sono coerenti con il meccanismo d’azione di andexanet. Questa inversione è stata sostenuta con un bolo più un’infusione di andexanet; le concentrazioni plasmatiche medie di apixaban e rivaroxaban non legate sono state ridotte di una quantità significativamente maggiore con andexanet rispetto al placebo (riduzione di apixaban, 6.5 ng per millilitro contro 3,0 ng per millilitro, P<0,001; riduzione di rivaroxaban, 30,3 ng per millilitro contro 12,1 ng per millilitro, P<0,001) (Figura 3C e 3D, e Tabella S2 nell’Appendice supplementare). La concentrazione media di apixaban non legato dopo la somministrazione di andexanet era inferiore a 3,5 ng per millilitro, e quella di rivaroxaban non legato era inferiore a 4,0 ng per millilitro – livelli calcolati a cui c’è poco o nessun effetto anticoagulante (vedere la sezione Metodi nell’Appendice supplementare).15 Dopo la fine del bolo o dell’infusione di andexanet, le concentrazioni di inibitore del fattore Xa non legato sono tornate ai livelli di placebo entro 1 o 3 ore, a seconda dell’anticoagulante (Figura 3).

Esiti di sicurezza

Tabella 1.Tabella 1. Eventi avversi correlati al farmaco.

Non ci sono stati eventi avversi seri o gravi, e non sono stati riportati eventi trombotici. Tutti gli eventi avversi correlati alla somministrazione di andexanet sono stati non gravi e lievi (Tabella 1). Un partecipante con una storia di orticaria ha fatto interrompere l’infusione di andexanet dopo 35 minuti, dopo lo sviluppo di orticaria eritematosa; l’orticaria si è risolta dopo il trattamento con una singola dose orale di difenidramina (Fig. S3 nell’appendice supplementare).

Figura 4.Figura 4. Time Courses of Prothrombin Fragments 1 and 2 and d-Dimer Levels before and after the Administration of Andexanet.

Levels of prothrombin fragments 1 and 2 and d-dimer in plasma were measured before administration of the anticoagulant (baseline) and after administration of andexanet on study day 4. I livelli dei frammenti di protrombina 1 e 2 sono mostrati tra i partecipanti allo studio apixaban (ANNEXA-A) (pannello A) e allo studio rivaroxaban (ANNEXA-R) (pannello B) che hanno ricevuto un bolo intravenoso di andexanet o un bolo intravenoso più un’infusione di 120 minuti, e i livelli di d-dimero sono mostrati tra i partecipanti allo studio apixaban (pannello C) e allo studio rivaroxaban (pannello D) che hanno ricevuto un bolo intravenoso di andexanet o un bolo intravenoso più infusione di 120 minuti. Ogni cerchio sul grafico rappresenta il valore per 1 partecipante. Ogni punto temporale ha dati per un totale di 47-53 partecipanti. Le linee tratteggiate rappresentano il limite superiore dell’intervallo normale (372 pmol per litro per i frammenti di protrombina 1 e 2 e 0,5 μg per millilitro per il d-dimero).

Gli anticorpi al fattore X o al fattore Xa (misurati fino al giorno 43) non si sono sviluppati in nessun partecipante. Anticorpi neutralizzanti contro andexanet non sono stati rilevati. Anticorpi non neutralizzanti contro andexanet sono stati rilevati in 1 dei 44 partecipanti (2%) che hanno ricevuto placebo e in 17 dei 101 partecipanti (17%) che hanno ricevuto andexanet (2 di questi partecipanti avevano anticorpi non neutralizzanti prima della somministrazione di andexanet). Gli anticorpi tendevano a comparire entro 15-30 giorni dopo la somministrazione di andexanet e i titoli erano generalmente bassi (pari o inferiori a 1:640) tra i 18 partecipanti positivi, tranne in 1 partecipante (che aveva un titolo di 1:2560). Questi risultati indicano che andexanet ha poca immunogenicità dopo una singola esposizione endovenosa. Il d-Dimero e i frammenti di protrombina 1 e 2 sono stati misurati in tutti i partecipanti e sono stati notati aumenti transitori che generalmente sono tornati nell’intervallo normale entro 24-72 ore (Figura 4).