Androgenicità dei progestinici nei contraccettivi ormonali e rischio di diabete mellito gestazionale
Disegno e metodi di ricerca-
L’impostazione dello studio era il programma KPMCP, che fornisce servizi medici completi a >3 milioni di membri situati in una regione di 14 contee della California settentrionale. I membri del programma KPMCP rappresentano il ∼30% della popolazione ed è demograficamente, etnicamente e socioeconomicamente rappresentativo dell’area, eccetto che i membri rappresentano meno i molto poveri e i molto ricchi (14). Dal 1° gennaio 1996 al 30 giugno 1998, il ∼94% di tutte le gravidanze che hanno raggiunto il terzo trimestre sono state sottoposte a screening per la GDM con un test di sfida al glucosio orale (GCT) da 50 g e 1 ora. Se anormale (livelli di glucosio plasmatico di 1 ora ≥140 mg/dl), questo test è stato seguito da un test diagnostico di tolleranza al glucosio orale di 100 g e 3 ore eseguito al mattino dopo un digiuno di 12 ore (15).
Abbiamo cercato nei database delle dimissioni ospedaliere e delle fatture del programma KPMCP per identificare tutti i nati vivi singleton e abbiamo cercato nel database di laboratorio del programma KPMCP per ottenere tutti i valori di glucosio plasmatico misurati durante i GCT di screening e i test diagnostici di tolleranza al glucosio orale di 3 ore (16). Abbiamo ristretto la nostra coorte alle donne che hanno partorito tra gennaio 1996 e giugno 1998 senza diabete precedentemente riconosciuto (n = 72.946). Abbiamo escluso le gravidanze che non sono state sottoposte a screening per il GDM con un GCT da 50 g e 1 h nel database del laboratorio (n = 4.560), le gravidanze sottoposte a screening per il GDM al di fuori delle 24-28 settimane di gestazione raccomandate (n = 21.297) e le donne con una diagnosi di GDM in una gravidanza precedente (n = 362). Infine, abbiamo escluso le donne che non erano membri continui del piano sanitario per 5 anni prima della gravidanza indice (n = 32.492), lasciando 14.235 gravidanze ammissibili da cui selezionare i soggetti di caso e di controllo. Rispetto all’intera coorte di 72.946 donne che hanno partorito durante il periodo di studio, le 14.235 donne che erano idonee ad essere selezionate come soggetti di caso e di controllo per lo studio attuale avevano più probabilità di avere un’età >35 anni al momento della gravidanza (23,6 contro 15,7%) e di essere bianche non ispaniche (57,1 contro 47,0%), ma non vi erano differenze nella parità e nell’istruzione. Gli estrattori delle cartelle cliniche hanno completato le revisioni delle cartelle e hanno confermato che i criteri di inclusione erano soddisfatti e che nessuno dei criteri di esclusione era presente.
Le donne sono state classificate come affette da GDM se due o più dei quattro valori di glucosio plasmatico ottenuti durante il test di tolleranza al glucosio orale da 100 g e 3 ore erano anormali secondo i criteri del National Diabetes Data Group (2) (digiuno ≥105 mg/dl; 1 h ≥190, 2 h ≥165, e 3 h ≥145 mg/dl). Se una donna aveva più di un test diagnostico eseguito, abbiamo usato l’ultimo test eseguito in gravidanza.
Abbiamo eseguito una revisione della cartella clinica di tutti i 437 potenziali soggetti caso GDM che abbiamo identificato elettronicamente. La revisione della cartella clinica ha rivelato che 26 (5,9%) non erano ammissibili perché il loro test di screening è stato eseguito al di fuori della finestra di gestazione di 24-28 settimane, 12 (2,7%) non erano ammissibili perché avevano GDM in una gravidanza precedente come annotato nella loro cartella, e 10 (2,3%) avevano informazioni insufficienti nelle loro cartelle mediche per determinare l’ammissibilità, lasciando 391 soggetti caso ammissibili.
I soggetti di controllo ammissibili erano donne senza GDM, dai criteri National Diabetes Data Group, i cui record hanno confermato l’assenza di criteri di esclusione. Un totale di 310 soggetti di controllo è stato precedentemente selezionato a caso e le loro cartelle cliniche sono state estratte per uno studio caso-controllo sull’iperglicemia materna e le complicazioni infantili (ipoglicemia, iperbilirubinemia e macrosomia) tra le donne senza GDM (17). A causa dei criteri di selezione di quello studio, solo l’1,8% aveva almeno una delle complicazioni infantili di interesse, in contrasto con l’8,3% dei potenziali soggetti di controllo. Pertanto, per garantire che i soggetti di controllo per questo studio fossero rappresentativi dell’intera coorte, abbiamo selezionato a caso altri 28 soggetti di controllo tra le donne incinte i cui neonati avevano almeno una delle quattro complicazioni e altre 30 donne i cui neonati non avevano nessuna delle complicazioni. Così, c’erano un totale di 368 soggetti di controllo, e l’8,9% di loro aveva un neonato con una o più delle complicazioni elencate sopra. Per garantire che il gruppo di controllo che abbiamo selezionato fosse rappresentativo dei 13.798 potenziali soggetti di controllo, abbiamo confrontato i nostri soggetti di controllo con l’intero campione di potenziali soggetti di controllo e non abbiamo trovato differenze significative in età, razza e complicazioni infantili.
Gli estrattori di cartelle mediche hanno registrato tutte le informazioni sull’uso di contraccettivi ormonali trovate nelle cartelle mediche o nei database elettronici durante i 5 anni precedenti le gravidanze indice delle donne. In primo luogo, hanno registrato la data, il tipo e la durata di ogni prescrizione trovata nella cartella. In secondo luogo, hanno cercato nel database computerizzato di farmacia, laboratorio e ambulatorio del programma KPMCP, che registra tutti i farmaci prescritti dai medici del programma KPMCP e dispensati nelle farmacie ambulatoriali del programma KPMCP. Per ogni prescrizione, il database include la data in cui è stata compilata, il dosaggio e la formulazione. Gli estrattori hanno registrato la data e il tipo di ogni prescrizione. Infine, qualsiasi informazione aggiuntiva trovata nelle cartelle mediche relative all’uso di contraccettivi ormonali è stata registrata, come il tipo di contraccettivo ormonale, i mesi di utilizzo, l’interruzione, e le date dell’ultimo periodo mestruale di qualsiasi gravidanza avvenuta nel periodo di 5 anni. Hanno anche estratto informazioni su altre condizioni mediche che sono indicazioni o controindicazioni per vari regimi contraccettivi ormonali e associati alla tolleranza al glucosio, tra cui amenorrea, sindrome dell’ovaio policistico (PCOS), infertilità, fibromi, depressione, ipotiroidismo, stato del fumo, ipertensione e colesterolo elevato (≥200 mg/dl). Le informazioni sulla data dell’ultimo periodo mestruale per la gravidanza indice, lo stato civile, la parità e l’altezza sono state estratte dal modulo compilato alla prima visita prenatale. Il peso prima della gravidanza è stato definito come l’ultimo peso registrato nella cartella prima dell’ultimo periodo mestruale della donna per la gravidanza indice. Per il 14,4% delle donne per le quali questi dati non erano disponibili, è stato utilizzato il peso auto-riferito sul modulo prenatale. Il BMI pre-gravidanza è stato calcolato come peso pre-gravidanza (in chilogrammi) diviso per l’altezza (in metri al quadrato). L’androgenicità del componente progestinico di ciascun contraccettivo orale è stata determinata compilando i dati di studi precedenti che valutavano il potenziale androgenico dei progestinici, tenendo conto anche della dose di progestinico per formulazione contraccettiva orale (18). L’attività androgenica complessiva di un progestinico dipende anche dalla farmacocinetica del progestinico e dalla dose. Un progestinico più potente può essere usato in una dose molto più piccola ed essere equivalente a una dose maggiore di un progestinico meno potente in termini di androgenicità.
La tabella 1 mostra l’androgenicità dei contraccettivi orali più comunemente usati dai partecipanti allo studio. Abbiamo usato la classificazione di Dickey (19) dell’attività androgenica. L’attività androgenica è stata determinata dal test della prostata ventrale del ratto, con il testosterone metilico usato come standard (19,20). Abbiamo classificato qualsiasi contraccettivo orale con un’attività androgenica di 0,47 mg di metil testosterone equivalente per 28 giorni (19) o superiore come “alto androgeno”. Non c’è una soglia chiaramente definita per ciò che costituisce un contraccettivo ormonale ad alto contenuto di androgeni perché la maggior parte dei contraccettivi ormonali contiene un certo grado di androgenicità. Questo cutoff comprendeva contraccettivi orali nel quartile più alto di androgenicità tra i contraccettivi orali utilizzati dalla popolazione dello studio.
Per i contraccettivi ormonali che non sono somministrati per via orale, abbiamo classificato Norplant come alto androgeno perché contiene levonorgestrel, un progestinico con elevata attività androgenica. Per il DPMA (depo-medrossiprogesterone acetato), che contiene medrossiprogesterone, un progestinico con bassa attività androgenica, abbiamo assegnato la classificazione “basso androgeno”. Abbiamo classificato le donne come aventi assunto un contraccettivo ormonale ad alto contenuto di androgeni se hanno assunto un qualsiasi contraccettivo ormonale ad alto contenuto di androgeni per almeno 6 mesi (indipendentemente dal fatto che abbiano assunto anche un contraccettivo ormonale a basso contenuto di androgeni). Le utilizzatrici di contraccettivi ormonali a basso contenuto di androgeni erano donne che avevano preso solo contraccettivi ormonali a basso contenuto di androgeni per almeno 6 mesi, e le non utilizzatrici erano donne che non avevano preso nessuno dei due tipi. Poiché le donne che interrompono l’uso della pillola poco dopo aver iniziato possono essere diverse da quelle che continuano l’uso, le donne che hanno usato uno dei due tipi di contraccettivi ormonali per <6 mesi sono state escluse.
Set di dati analitici
Dei 391 casi e 368 soggetti di controllo ammissibili, abbiamo escluso le donne che hanno usato un contraccettivo ormonale per <6 mesi (29 casi e 25 soggetti di controllo). Anche le donne che non potevano essere classificate in categorie di uso di contraccettivi ormonali ad alto o basso contenuto di androgeni a causa della mancanza di informazioni sulle formulazioni o sulla durata dei contraccettivi ormonali (tre casi e sette soggetti di controllo) sono state omesse dalle nostre analisi.
Le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando la regressione logistica incondizionata. Gli odds ratio sono stati calcolati come stime del rischio relativo di GDM in funzione di ogni categoria di uso di contraccettivi ormonali. I fattori potenzialmente confondenti sono stati inseriti individualmente come covariate nei modelli, e quelli che hanno cambiato le stime di odds ratio della relazione tra uso di contraccettivi ormonali e GDM di >10% sono stati inclusi nei modelli aggiustati per covariate. Questi fattori includevano l’età (continua), la razza/etnia (bianco non ispanico, asiatico, ispanico, afroamericano, altro o sconosciuto) e una storia di infertilità (sì/no). Abbiamo eseguito un terzo modello che aggiustava ulteriormente per il BMI pre-gravidanza. Le tendenze tra i livelli di esposizione ai contraccettivi ormonali (ad esempio, la durata d’uso) sono state valutate esaminando i valori P per una singola variabile di tendenza codificata come categoria di esposizione (1, 2, 3, ecc.). Questo studio è stato approvato dal comitato per i soggetti umani del Kaiser Foundation Research Institute.