Anemia della prematurità

Sei sicuro che il tuo paziente ha l’anemia della prematurità? Quali sono i risultati tipici di questa malattia?

Anemia in un neonato pretermine con meno di 32 settimane di gestazione

Conteggio dei reticolociti inappropriatamente basso per la gravità dell’anemia

Concentrazione di eritropoietina circolante inappropriatamente bassa per il grado di anemia

Riscontri tipici dell’esame fisico

Pallore

Perturbazioni emodinamiche (principalmente tachicardia)

Letargia

Crescita scarsa

Regolarità respiratorie (es.g., apnea)

Risultati di laboratorio tipici

Livelli di ematocrito:

L’ematocrito normale per i neonati varia in base all’età gestazionale, con i neonati pretermine che hanno tipicamente ematocriti più bassi alla nascita rispetto ai neonati a termine. L’ematocrito medio di un neonato di 32 settimane di gestazione è del 50%, mentre i neonati nati a meno di 28 settimane di gestazione hanno un ematocrito medio del 40%. I livelli di emoglobina corrispondenti sono in media 3,3 g/dl più bassi nei neonati pretermine rispetto ai neonati a termine. Nei 3 mesi dopo la nascita, l’ematocrito e l’emoglobina di tutti i neonati diminuiscono.

Nei neonati a termine sani, questa diminuzione è fisiologica e rimangono asintomatici. L’ematocrito nadir nei neonati a termine si verifica tra 10 e 12 settimane di età e raramente scende a meno del 30%, con concentrazioni di emoglobina di 10-12 g/dl. Dopo 10-12 settimane, l’ematocrito e l’emoglobina aumentano lentamente per raggiungere i valori degli adulti entro i 2 anni di età.

Nei neonati pretermine, il calo dell’ematocrito e dell’emoglobina è più rapido e profondo. Il nadir dell’ematocrito si verifica tra le 4 e le 6 settimane di età, con valori di ematocrito del 21% e 28% visti comunemente nei bambini con peso alla nascita inferiore a 1,0 kg e meno di 1,5 kg, rispettivamente. Questo livello di anemia è dovuto a una combinazione di fattori fisiologici (diminuzione della produzione di eritropoietina) e non fisiologici come la perdita iatrogena di sangue per i test di laboratorio e la carenza di ferro.

Conteggio dei reticolociti:

Il conteggio dei reticolociti è un mezzo per valutare l’attività eritropoietica del midollo osseo del paziente ed è in genere espresso come percentuale dei globuli rossi totali. Alla nascita, i neonati pretermine hanno tipicamente una conta assoluta dei reticolociti più alta dei neonati a termine (400.000-555.000 contro 200.000-400.000). Quando l’ematocrito è basso, la percentuale di reticolociti non riflette accuratamente la produzione di reticolociti rilevanti per il grado di anemia, quindi viene utilizzato un fattore di correzione. Il conteggio corretto dei reticolociti, che riflette la risposta dei reticolociti rispetto all’ematocrito, è il più informativo ed è calcolato dalla seguente formula:

Conteggio corretto dei reticolociti = reticolociti del paziente (%) x (ematocrito del paziente/ematocrito normale (45 è tipicamente usato)

Quale altra malattia/condizione condivide alcuni di questi sintomi?

Anemia secondaria alla perdita di sangue

Prenatale: rottura della placenta, placenta previa, rottura dei vasi placentari legati ai vasa previa o all’inserimento del cordone velamentoso, rottura del cordone ombelicale, emorragia fetomaterna e fetoplacentare, trasfusione gemellare

Perinatale: cefaloematoma, emorragia subgalea, ematoma subcapsulare del fegato, emorragia surrenale

Neonatale: emorragia intracranica, enterocolite necrotizzante, flebotomia iatrogena

Anemia secondaria a cause emolitiche

Immune mediata: incompatibilità ABO, Rh e gruppi sanguigni minori, malattia emolitica autoimmune materna come il lupus

Sepsi acquisita (batterica, virale, fungina), coagulazione intravascolare disseminata, carenza di vitamina E, carenza di ferro

Disordini ereditari dei globuli rossi

Disordine metabolico: deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi

Disturbo della membrana dei globuli rossi: sferocitosi, eliptocitosi

emoglobinopatie: α- e β-talassemie

Anemia secondaria alla diminuzione della produzione di globuli rossi

Infettiva: rosolia, parvovirus, malaria

Indotta da farmaci: cloramfenicolo

genetica: Anemia di Diamond-Blackfan

Cosa ha causato lo sviluppo di questa malattia in questo momento?

Fisiologia transitoria:

I cambiamenti fisiologici si verificano quando il feto passa dall’ambiente intrauterino, relativamente ipossico, dipendente dalla placenta, all’ambiente polmonare, ricco di ossigeno.

L’eritropoietina (Epo), una glicoproteina endogena, è il principale regolatore della produzione di eritrociti. Dopo la nascita, la produzione di Epo è diminuita a causa dell’ambiente extrauterino ricco di ossigeno e della transizione dalla produzione epatica di Epo a quella renale. Durante questa transizione, che dura da 3 a 4 mesi dopo la nascita a termine, il corpo è meno sensibile all’ipossia dei tessuti come stimolo per la produzione di Epo. Questa diminuzione della produzione di Epo si traduce in una diminuzione del 20% delle cellule progenitrici eritroidi nel midollo.

La clearance dell’Epo e il volume di distribuzione sono anche alti nei neonati rispetto agli adulti, e questo probabilmente contribuisce alle basse concentrazioni circolanti. Il fatto che i progenitori eritrocitari sono abbastanza sensibili a Epo, e la produzione endogena di Epo è bassa, fa parte del razionale per il trattamento Epo di anemia della prematurità.

Fisiologia postnatale:

Endogena: I neonati pretermine e a termine hanno una minore sopravvivenza dei globuli rossi rispetto agli adulti (70 giorni rispetto ai 120 giorni negli adulti). Questa ridotta sopravvivenza è pensata per contribuire all’anemia. Il volume dei globuli rossi deve aumentare man mano che il bambino cresce. Si stima che debbano essere prodotti 5 x 109 globuli rossi al giorno per mantenere un ematocrito stabile in relazione alla crescita. Questo non include la sostituzione delle perdite da flebotomia.

Esogeneo: Le perdite da flebotomia per gli studi di laboratorio nel neonato estremamente pretermine possono variare fino a diversi volumi di sangue, a seconda della gravità della malattia e della facilità di accesso vascolare. La maggior parte di queste perdite si verifica nelle prime 2 settimane di vita, il periodo in cui si verifica la maggior parte delle trasfusioni di sangue. La carenza di ferro si verifica dalla perdita di flebotomia e diminuzione dell’assunzione postnatale. Il grosso del trasferimento di ferro al feto avviene nel terzo trimestre. Anche se la maggior parte dei neonati pretermine non nascono carenti di ferro, possono diventare carenti se l’assunzione è inadeguata nel tempo (2-4 mg/kg/giorno). Le linee guida restrittive per le trasfusioni possono contribuire alla carenza di ferro nel neonato pretermine.

Quali studi di laboratorio si devono richiedere per aiutare a confermare la diagnosi? Come si devono interpretare i risultati?

Un conteggio completo delle cellule del sangue mostrerà bassi valori di emoglobina ed ematocrito. La conta dei reticolociti sarà bassa. Per mantenere un ematocrito stabile in un neonato pretermine in crescita con minime perdite da flebotomia, un conteggio corretto dei reticolociti dovrebbe essere del 3% o più.

Uno striscio di sangue dovrebbe mostrare globuli rossi normocitici e normocromici senza evidenza di emolisi. Questo è meno utile dopo che un bambino è stato trasfuso.

L’equilibrio del ferro deve essere valutato. I due metodi più comunemente usati sono la ferritina sierica e il rapporto zinco-protoporfirina-epine (ZnPP/H). Entrambi i valori cambiano con l’aumentare dell’età gestazionale, riflettendo l’aumento del trasferimento di ferro che avviene nel terzo trimestre.

Se un bambino nasce prematuramente, il normale trasferimento di ferro nel terzo trimestre è interrotto. Perciò, se non viene data una sostituzione di ferro, il bambino diventa progressivamente più carente di ferro. Il 5° percentile per i livelli di ferritina nei neonati a termine e pretermine sono rispettivamente 40 e 35 g/mL. Livelli di ferritina di 75 o meno sono stati associati a riflessi neurologici anormali o ABR. Il ferro supplementare dovrebbe essere tenuto se i valori di ferritina sono superiori a 500 ng/mL.

In presenza di carenza di ferro, lo zinco è incorporato nell’anello protoporfirina invece di ferro Fe. Se il rapporto ZnPP/H aumenta, è presente una carenza di ferro. Per i neonati di 26 settimane di età gestazionale + età postnatale (PMA) o meno, ZnPP/H dovrebbe essere inferiore a 155. Per i neonati 27-29 settimane PMA, ZnPP/H dovrebbe essere inferiore a 120; per i neonati 30 settimane PMA, ZnPP/H dovrebbe essere <95. (I valori normali degli adulti vanno da 30-80).

Il test di Coombs dovrebbe essere negativo.

Sarebbe utile effettuare studi di imaging? Se sì, quali?

Non ci sono studi di imaging che sono diagnostici di anemia della prematurità, ma l’imaging può essere utilizzato per escludere altre cause di anemia. Se si sospetta un’emorragia, dovrebbe essere eseguita un’ecografia cranica per cercare un’emorragia intracranica. L’ecografia addominale può rilevare sangue intra-addominale come l’ematoma subcapsulare del fegato o l’emorragia surrenale.

Se si sospetta un’emolisi in associazione con un neonato criticamente malato, la radiografia addominale deve essere eseguita per cercare prove di NEC.

Confermare la diagnosi

L’anemia nel neonato pretermine può essere classificata in base alla presenza di perdita di sangue, aumento del consumo (emolisi) o diminuzione della produzione. L’anemia della prematurità è un problema di produzione diminuita/inadeguata. Una volta che la diagnosi di anemia della prematurità è stata fatta, le opzioni di trattamento includono il trattamento con Epo umano ricombinante per stimolare la produzione di eritrociti o trasfusioni di globuli rossi per sostituire la perdita.

I trattamenti Epo sono stati studiati in studi randomizzati controllati per più di 25 anni con più di 3000 bambini arruolati. Le dosi di epo, gli intervalli di dosaggio e la durata della terapia in questi studi sono stati molto diversi. I primi studi hanno usato dosi per chilogrammo che erano più comparabili a quelle usate negli adulti. Questi hanno mostrato poco beneficio perché i neonati hanno un volume di distribuzione dell’Epo e un tasso di clearance che è da due a quattro volte quello misurato negli adulti. Dosi di 200 U/kg/giorno (IV) o 400 U/kg per via sottocutanea tre volte a settimana utilizzati con 6-8 mg/kg di ferro supplementare orale al giorno o 1 mg/kg di saccarosio di ferro IV sono generalmente efficaci per aumentare l’eritropoiesi.

L’uso di Epo nei neonati pretermine è stato studiato per periodi limitati a 2 settimane o per durate più prolungate come da 2 giorni di età a 35 settimane di età postmestruale. È stato abbastanza sicuro, con nessuna delle complicazioni viste negli adulti. C’era la preoccupazione iniziale che il trattamento precoce di Epo potesse aumentare il rischio di retinopatia della prematurità, ma questo non è stato confermato.

I risultati mostrano che Epo aumenta chiaramente e definitivamente l’eritropoiesi e diminuisce il volume e il numero di trasfusioni a cui un bambino è esposto. L’ematocrito dei neonati trattati con Epo tende anche ad essere di circa 5 punti superiore a quello dei neonati trasfusi. Nonostante questo, il valore di questo intervento è messo in discussione perché a seconda della quantità di flebotomia che un neonato sperimenta e se viene utilizzato sangue aliquotato, l’Epo potrebbe non eliminare tutte le trasfusioni e potrebbe non diminuire il numero di esposizioni del donatore.

Sono stati pubblicati due grandi studi prospettici, randomizzati e controllati di linee guida trasfusionali restrittive contro quelle liberali per neonati pretermine. Non sono state evidenziate differenze negli esiti clinici in base alle pratiche trasfusionali.

Lo studio di un singolo centro di 100 neonati pubblicato da Bell et al ha suggerito un aumento dell’emorragia intraventricolare (IVH) più leucomalacia periventricolare (PVL) con pratiche trasfusionali restrittive in una valutazione post hoc, ma l’ecografia della testa non è stata ottenuta prima dell’arruolamento, quindi non è chiaro se questa scoperta sia il risultato delle pratiche trasfusionali. Uno studio di follow-up di questa popolazione ha mostrato volumi cerebrali più grandi nel sottogruppo di bambini che sono stati randomizzati al braccio restrittivo dello studio.

Lo studio PINT (Kirpalani et al), uno studio multicentrico di 451 neonati, non ha mostrato differenze in IVH o PVL. Nessuna differenza in altre misure di gravità della malattia è stata documentata da entrambi gli studi, compresa la displasia broncopolmonare (BPD) e la durata della degenza.

Nessuno studio di confronto tra trasfusioni e assenza di trasfusioni è stato effettuato nei neonati. Negli adulti, tali studi hanno dimostrato un aumento del rischio di insufficienza d’organo multisistemica, infezioni, immunosoppressione e morte nei bracci trasfusi. Studi retrospettivi sulle pratiche trasfusionali nei neonati hanno suggerito un aumento di BPD, uso di diuretici, NEC e morte nei neonati che sono stati trasfusi più liberamente.

Se si è in grado di confermare che il paziente ha l’anemia della prematurità, quale trattamento deve essere iniziato?

L’anemia della prematurità si verifica gradualmente e non dovrebbe richiedere un trattamento urgente. Questo è in contrasto con l’anemia da emorragia acuta, perdita intensiva della flebotomia, o emolisi in un neonato criticamente malato, per il quale potrebbero essere indicate trasfusioni urgenti. La gestione dovrebbe essere la seguente:

Trattamento preventivo: praticare il clampaggio ritardato del cordone o lo stripping del cordone.

Utilizzare il sangue del cordone per il test di laboratorio iniziale.

Limitare la perdita iatrogena di sangue.

Imporre pratiche trasfusionali restrittive (vedi sotto).

Epo (400 U/kg/dose per via sottocutanea 3 volte a settimana o 200 U/kg/dose giornaliera per via endovenosa) può essere usata per stimolare l’eritropoiesi; darbepoietina alfa 10 µg/kg una volta a settimana per via sottocutanea è un agente eritropoietico alternativo che può essere usato.

Monitorare e mantenere un adeguato equilibrio di ferro. Se si usa Epo ricombinante o Darbepoetin alfa, si devono somministrare integratori terapeutici di ferro per via orale (6-8 mg/kg/giorno). Se il paziente non può assumere integratori orali, 1 mg/kg/giorno di destrano di ferro o saccarosio di ferro può essere somministrato per via endovenosa. Sia lo ZnPP/H che la ferritina sierica possono essere usati per valutare l’equilibrio del ferro. Questo dovrebbe essere fatto ogni 2-4 settimane.

Le indicazioni per la trasfusione di neonati pretermine variano a seconda dello stadio di sviluppo e della gravità della malattia. Un esempio di linee guida restrittive per la trasfusione di sangue che prendono in considerazione entrambi i fattori è mostrato di seguito (raccomandato dagli autori).

Trasfondere 15-20 mL/kg di PRBC in 3-4 ore (il volume necessario dipenderà dall’ematocrito del sangue trasfuso) se l’ematocrito è inferiore al 35% nella prima settimana di vita e il neonato è instabile (l’instabilità è definita come un aumento del rischio di scarsa somministrazione di ossigeno, ad es, episodi prolungati di desaturazione di ossigeno o ipotensione che richiedono un trattamento); se l’ematocrito è inferiore al 28% nella prima settimana di vita o il neonato è instabile; se l’ematocrito è inferiore al 20% e se il neonato è più grande di 1 settimana e stabile.

Se vengono istituite linee guida trasfusionali restrittive, i bambini riceveranno meno ferro sotto forma di globuli rossi trasfusi e possono richiedere un’integrazione supplementare per mantenere la sufficienza di ferro.

Le linee guida trasfusionali più liberali sono descritte da Strauss:

Trasfondere PRBC in 3-4 ore per mantenere l’ematocrito (le parole in corsivo devono essere definite localmente)

Maggiore del 40% per malattia cardiopolmonare grave

Maggiore del 30% per malattia cardiopolmonare moderata (es,

Maggiore del 30% per gli interventi chirurgici maggiori

Maggiore del 20%-25% per i neonati con anemia stabile, specialmente in caso di inspiegabili disturbi respiratori, tachicardia o scarsa crescita

I neonati devono ricevere globuli rossi confezionati irradiati, negativi per il citomegalovirus o impoveriti di leucociti, tipizzati e controllati, con emoglobina S-negativa.

I medici devono essere consapevoli del conservante usato per il sangue che stanno trasfondendo: il sangue conservato nel conservante citrato-fosfato-adenina (CPDA) ha un ematocrito di circa il 70% (35 giorni di conservazione consentiti), mentre il sangue conservato nelle soluzioni AS-1, AS-3, o AS-5 (42 giorni di conservazione consentiti) ha un ematocrito del 55%-60%.

Trattamenti a più lungo termine includono ferro di mantenimento quotidiano, vitamina E, vitamina B12 e folato

Quali sono gli effetti avversi associati a ciascuna opzione di trattamento?

Gli effetti avversi della trasfusione di sangue includono infezioni da prodotti ematici contaminati, sovraccarico di liquidi, disturbi elettrolitici e del calcio, reazioni avverse immuno-mediate (ad es, reazione emolitica acuta, reazione trasfusionale febbrile non emolitica, malattia del trapianto contro l’ospite, lesioni polmonari acute legate alla trasfusione, soppressione immunitaria), reazioni allergiche e trasfusione di altre sostanze tossiche contenute nel sangue come piombo, mercurio e plastificanti.

Di recente, è stata sollevata la preoccupazione della NEC legata alla trasfusione, ma questa associazione non è stata dimostrata. Il sovraccarico di ferro può verificarsi se le trasfusioni multiple sono date con volumi di sangue che sono significativamente superiori alla perdita di sangue dalla flebotomia. Questo potrebbe verificarsi in situazione di emolisi o di coagulazione intravascolare disseminata. È raro per le trasfusioni in neonati pretermine. Un millilitro di sangue conservato in CPD contiene circa 0,5 mg di ferro, quindi una trasfusione di 20 mL/kg contiene 10 mg/kg di ferro, che viene rilasciato in un’emivita di 30 giorni.

Gli effetti avversi dell’Epo umana ricombinante e della terapia con ferro sembrano essere minimi nei neonati pretermine. Molti effetti collaterali avversi sono stati documentati negli adulti, tra cui trombosi venosa maggiore, ictus, policitemia, ipertensione, convulsioni, anemia immunomediata e morte inaspettata. Nessuno di questi è stato visto negli oltre 3000 neonati studiati in studi randomizzati e controllati.

Un possibile effetto avverso della somministrazione precoce di Epo (<8 giorni) unico per i neonati pretermine può essere un aumento del rischio di retinopatia della prematurità (ROP), anche se nella revisione Cochrane 2014, questo effetto non era significativo. Ulteriori informazioni sulla sicurezza da uno studio svizzero di Epo precoce ad alta dose inoltre non ha mostrato alcun aumento degli effetti collaterali avversi, tra cui ROP.

Gli effetti avversi della supplementazione di ferro includono intolleranza all’alimentazione e sovraccarico di ferro se l’equilibrio del ferro non è monitorato e più trasfusioni si verificano contemporaneamente. Il sovraccarico di ferro può aumentare il rischio di lesioni tissutali mediate da ossidanti.

Gli effetti avversi della supplementazione di vitamina E non sono comuni. Grandi dosi sono state associate a un’aumentata incidenza di NEC, che si pensa sia dovuta all’iperosmolarità della preparazione. È stata riportata anche un’aumentata incidenza di sepsi, che si pensa sia secondaria a una diminuzione farmacologica della vitamina E nel siero, correlata all’uccisione intracellulare dipendente dall’ossigeno, con conseguente maggiore suscettibilità alle infezioni nei neonati pretermine.

Cosa dirà alla famiglia sulla prognosi?

L’anemia della prematurità è un processo transitorio e fisiologico che è normale nei neonati pretermine. L’anemia è peggiorata da problemi di prematurità che richiedono prelievi di sangue per il monitoraggio del laboratorio. A causa di questo, i neonati pretermine sono una delle popolazioni di pazienti più altamente trasfuse. Fortunatamente, la fornitura di sangue negli Stati Uniti e in Europa è molto sicura. L’epo è un’alternativa di trattamento ragionevole che può aiutare ad evitare le trasfusioni.

Quando i neonati pretermine maturano, l’anemia della prematurità si risolve. Un ematocrito di controllo può essere richiesto dopo la dimissione, ma con un’adeguata integrazione di ferro, l’anemia non dovrebbe persistere.

Cosa dirà alla famiglia sui rischi/benefici delle opzioni di trattamento disponibili?

I rischi di una trasfusione di globuli rossi per trattare l’anemia neonatale sono bassi a causa dei progressi nelle pratiche della banca del sangue. I rischi delle trasfusioni di sangue che dovrebbero essere discussi includono il potenziale di reazioni avverse immunomediate (ad esempio, reazione emolitica acuta, reazione trasfusionale febbrile non emolitica), reazioni allergiche e complicazioni infettive.

Il trattamento con agenti stimolanti l’eritropoiesi (Epo o darbepoetina), che hanno meno effetti collaterali potenziali rispetto alla trasfusione di sangue, diminuirà il volume e il numero delle trasfusioni, ma potrebbe non eliminare completamente l’esposizione al sangue. L’aspetto negativo dei trattamenti Epo è che le iniezioni sottocutanee sono necessarie tre volte alla settimana. Darbepoetin alfa, che viene dosato una volta alla settimana, è un’ottima alternativa.

Cosa causa questa malattia e quanto è frequente?

La prematurità è alla base dello sviluppo dell’anemia della prematurità per i motivi descritti sopra. Poiché la nascita non accelera il passaggio alla produzione renale di Epo, più estrema è la prematurità, più lungo è il ritardo nella produzione di Epo e più grave è l’anemia della prematurità. Le malattie concomitanti peggiorano l’anemia.

C’è una nuova prova che il grado in cui i bambini rispondono a Epo può essere geneticamente mediato. Così ci può essere un gruppo di bambini che rispondono più robustamente a Epo di altri. La ricerca in questo settore è in corso.

Quali complicazioni ci si potrebbe aspettare dalla malattia o dal trattamento della malattia?

Complicazioni da anemia della prematurità:

Povera crescita, apnea, instabilità cardiovascolare se grave

Complicazioni dal trattamento dell’anemia della prematurità:

Trasfusioni di globuli rossi:

Complicazioni acute:

Possibili reazioni avverse a una trasfusione di sangue, che includono infezioni da emoderivati contaminati, sovraccarico di liquidi, disturbi elettrolitici e di calcio, reazioni avverse immunomediate (ad es.g., reazione emolitica acuta, reazione trasfusionale febbrile non emolitica, malattia del trapianto contro l’ospite, lesioni polmonari acute legate alla trasfusione, soppressione immunitaria), reazioni allergiche e trasfusione di altre sostanze tossiche contenute nel sangue come piombo, mercurio e plastificanti.

Complicazioni a lungo termine:

Le trasfusioni di globuli rossi sono state associate a un aumento del rischio di displasia broncopolmonare, NEC e uso di diuretici. La displasia broncopolmonare e la NEC sono entrambe associate ad un aumento del rischio di un cattivo esito del neurosviluppo (ritardo mentale, paralisi cerebrale, sordità, cecità). L’uso di diuretici è anche associato a effetti avversi come sordità, spreco di calcio e osteopenia.

Le trasfusioni di globuli rossi possono influenzare negativamente l’esito a lungo termine dei neonati prematuri, come indicato dai volumi cerebrali ridotti sugli studi di risonanza magnetica a 12 anni di età per i neonati che hanno ricevuto trasfusioni utilizzando le linee guida sulle trasfusioni liberali.

Trattamento con agenti stimolanti l’eritropoietina (ESA):

Complicazioni acute:

Negli adulti, policitemia, rash, convulsioni, ipertensione e ictus sono complicazioni note. Nessuno di questi effetti avversi è stato riportato nei neonati trattati con Epo.

Complicanze a lungo termine:

Negli adulti, il tempo ridotto alla morte, l’infarto miocardico, l’insufficienza cardiaca congestizia e la progressione dei tumori sono stati identificati con la terapia a lungo termine. Nessuno di questi effetti avversi è stato riportato nei neonati trattati con Epo. Inoltre, nessuno studio prospettico sul trattamento con Epo dei neonati ha riportato differenze di gruppo nell’incidenza di morbosità neonatali, tra cui emorragia intraventricolare, ROP, NEC, malattia polmonare cronica o sepsi ad insorgenza tardiva.

Anche se non è stato provato in studi umani, ci sono dati animali e umani preliminari che suggeriscono che il trattamento ESA è neuroprotettivo ad alte dosi. Sono in corso studi per testare questo negli esseri umani.

Come si può prevenire l’anemia della prematurità?

Sono importanti le misure che diminuiscono le perdite della flebotomia. Queste possono includere il campionamento del sangue del cordone ombelicale per i test di laboratorio postnatali immediati (ad es, tipo e cross-match), il microcampionamento, il raggruppamento e l’uso giudizioso dei test di laboratorio, l’uso di dispositivi per test di laboratorio point-of-care e la rimozione rapida dei cateteri arteriosi e venosi centrali che consentono un facile accesso al sangue.

Il ferro parentale ha un piccolo effetto sul miglioramento dell’eritropoiesi nei neonati pretermine trattati con Epo umano ricombinante, ma non ci sono prove che il trattamento con ferro sia benefico in assenza di carenza di ferro.

L’assunzione inadeguata di proteine può contribuire all’anemia della prematurità. La normale diminuzione postnatale dell’emoglobina può essere migliorata di 1-1,5 g/dl nei neonati pretermine di peso molto basso alla nascita a cui è stata data un’assunzione giornaliera di proteine di 3,5-3,6 g/kg rispetto ai neonati che ricevono un’assunzione di 1,8-1,9 g/kg al giorno. Una volta che la produzione endogena di Epo è adeguata, ferro, folato, vitamina E e vitamina B12 devono essere sufficienti a sostenere l’eritropoiesi

Quali sono le prove?

L’Epo precoce riduce il rischio che i neonati abbiano bisogno di una o più trasfusioni di RBC 0.75-0.86); 16 studi, 1825 neonati].

Livello di evidenza: studi controllati randomizzati o quasi randomizzati sull’inizio precoce (<8 giorni di età) del trattamento con EPO contro placebo o nessun intervento nei neonati pretermine e/o a basso peso alla nascita. Riferimento: Ohlsson A, Aher SM. 2014. Eritropoietina precoce per prevenire la trasfusione di globuli rossi nei neonati pretermine e/o di basso peso alla nascita. Cochrane Database Syst Rev 2014;4:CD004863.

L’integrazione di vitamina E aumenta significativamente la concentrazione di emoglobina di una piccola quantità (differenza media ponderata, 0,46; CI, 0,24-0,69).

Livello di evidenza: studi clinici randomizzati. Riferimento: Brion LP, Bell EF, Raghuveer TS. Integrazione di vitamina E per la prevenzione della morbilità e della mortalità nei neonati pretermine. Cochrane Database Syst Rev 2003; 4:CD003665.

Le linee guida sulle trasfusioni di sangue neonatale per l’anemia nei neonati pretermine sono basate sull’opinione di esperti.

I livelli ottimali di emoglobina/ematocrito pre-trasfusione basati sull’evidenza rimangono indefiniti nei neonati pretermine.

Il beneficio delle trasfusioni di globuli rossi sul miglioramento delle irregolarità respiratorie non è ben sostenuto dall’evidenza.

L’effetto delle trasfusioni di globuli rossi sul miglioramento dell’aumento di peso nei neonati pretermine stabili non è ben supportato dalle prove.

Non ci sono prove sufficienti per determinare se la risposta emodinamica all’anemia sia o meno di importanza clinica.

Riferimenti consigliati sull’anemia della prematurità

Aher, SM, Ohlsson, A. “L’eritropoietina tardiva per prevenire la trasfusione di globuli rossi nei neonati pretermine e/o di basso peso alla nascita”. Cochrane Database Syst Rev. vol. 4. 2014. pp. CD004868

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Brion, LP, Bell, EF, Raghuveer, TS. “Supplemento di vitamina E per la prevenzione della morbilità e della mortalità nei neonati pretermine”. Cochrane Database Syst Rev. vol. 4. 2003. pp. CD003665

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Valieva, OA, Strandjord, TP, Mayock, DE. “Effetti delle trasfusioni in neonati di peso estremamente basso alla nascita: uno studio retrospettivo”. J Pediatr. vol. 155. 2009. pp. 331-37.

Widness, JA, Madan, A, Grindeanu, LA. “Riduzione delle trasfusioni di globuli rossi tra i neonati pretermine: risultati di uno studio randomizzato con un monitor in linea di gas e chimica del sangue”. Pediatria. vol. 15. 2005. pp. 1299-306.

Controversie in corso per quanto riguarda l’eziologia, la diagnosi, il trattamento

I livelli ottimali di emoglobina e di ematocrito nei neonati pretermine rimangono indefiniti.

Il rapporto rischio/beneficio delle trasfusioni di sangue nei neonati pretermine richiede una definizione. Utilizzando le attuali linee guida (sia restrittive che liberali) per le trasfusioni non urgenti, non c’è una chiara evidenza di beneficio in termini di crescita, apnea, parametri respiratori a breve o lungo termine, o lunghezza della degenza ospedaliera. Ci sono anche dati inadeguati sugli effetti a lungo termine delle trasfusioni sul neurosviluppo.

La preparazione ottimale di Epo, la dose, l’intervallo di dosaggio e la durata del trattamento non sono stati definiti.

Il clampaggio ritardato del cordone ombelicale al momento del parto può aiutare a prevenire l’anemia associata alla prematurità. Sono necessarie valutazioni dei risultati sia a breve che a lungo termine.

La trasfusione di sangue autologo raccolto al momento del parto deve essere studiata.