Anoikis
Il meccanismo con cui le cellule tumorali invadenti sopravvivono al processo di anoikis rimane in gran parte sconosciuto. Recenti scoperte suggeriscono che la proteina TrkB, meglio conosciuta per il suo ruolo nel sistema nervoso, potrebbe essere coinvolta insieme al suo ligando, il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF). Sembra che TrkB possa rendere le cellule tumorali resistenti all’anoikis attivando la cascata di segnalazione fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K). Nel carcinoma a cellule squamose, i ricercatori hanno scoperto che la resistenza all’anoikis può essere indotta attraverso il fattore di crescita degli epatociti (HGF) che attiva sia la chinasi extracellulare di segnalazione-recettore (ERK) che PI3K.
Utilizzando un nuovo saggio di screening ad alta capacità, Mawji et al. hanno dimostrato che l’anisomicina può sensibilizzare le cellule epiteliali metastatiche all’anoikis e ridurre l’impianto di cellule tumorali circolanti in vivo. L’anisomicina ha raggiunto questa attività anti-metastatica in parte diminuendo l’abbondanza della proteina FLIP che inibisce il recettore della morte. In un lavoro correlato, il team di Schimmer ha dimostrato che i livelli di FLIP sono più alti nelle cellule metastatiche rispetto alle cellule non metastatiche, e che la riduzione dei livelli di FLIP utilizzando RNAi (RNA Interference) o altri inibitori di piccole molecole di FLIP può sensibilizzare le cellule metastatiche a anoikis. Dato che FLIP è un inibitore di anoikis, e che la riduzione di FLIP può sensibilizzare le cellule metastatiche all’anoikis, Mawji et al. ipotizzano che la riduzione di FLIP può essere una strategia terapeutica valida contro le metastasi del cancro.
Le cellule tumorali sviluppano la resistenza all’anoikis attraverso diversi meccanismi, compresi i cambiamenti nella segnalazione dell’integrina e della matrice, la deregolazione metabolica e le risposte allo stress delle cellule tumorali.Un meccanismo chiave che rende le cellule tumorali indipendenti dall’aderenza ai tessuti è la disregolazione della rete di percorsi che controlla il fattore di trascrizione NF-κB.