Antibiotici per l’asma?

L’asma è un importante problema di salute pubblica, essendo la malattia cronica più comune dell’infanzia e colpisce quasi 5 milioni di bambini negli Stati Uniti. Un terzo dei bambini affetti da asma richiede cure al pronto soccorso, quasi il 50% dei costi diretti annuali per la cura dell’asma sono utilizzati per finanziare le ospedalizzazioni, e l’asma è responsabile di circa 11,8 milioni di giorni di mancata frequenza scolastica ogni anno. È probabile che l’asma sia una malattia multifattoriale che è il risultato di un’interazione tra una predisposizione genetica alle malattie allergiche e fattori ambientali. Un numero crescente di prove suggerisce che sia le infezioni virali acute (ad esempio, il virus respiratorio sinciziale, il virus parainfluenzale e le infezioni da virus influenzale) sia le infezioni croniche (ad esempio, le infezioni da micoplasma, clamidia e adenovirus) hanno un ruolo nell’innescare l’infiammazione allergica nelle vie aeree inferiori. Anche se è stato riconosciuto da tempo che le infezioni sono associate alle esacerbazioni dell’asma, i meccanismi con cui le infezioni producono cambiamenti nella funzione polmonare non sono completamente compresi. Studi epidemiologici suggeriscono che le infezioni virali acute nella prima infanzia, come l’infezione da RSV, possono giocare un ruolo nello sviluppo di una diatesi allergica. Inoltre, sia gli studi clinici che quelli osservazionali supportano l’associazione tra le infezioni virali e le esacerbazioni dell’asma. Il trattamento o la prevenzione di infezioni specifiche potrebbe interrompere la progressione dalla malattia lieve o subclinica all’espressione fenotipica più grave della malattia reattiva delle vie aeree, compresa la limitazione funzionale?

I modelli animali e le infezioni sperimentali nell’uomo hanno permesso di studiare l’effetto delle infezioni, in particolare quelle virali, sull’infiammazione e la fisiologia polmonare. Anche se queste infezioni hanno dimostrato di causare spostamenti nella reattività specifica delle vie aeree, i meccanismi rimangono speculativi. Molto probabilmente, gli aumenti dell’infiammazione delle vie aeree alterano la risposta broncocostrittrice alla metacolina e all’istamina, e l’infiammazione risultante può precipitare la costrizione della muscolatura liscia, l’edema della parete delle vie aeree, la produzione di muco, o una combinazione di questi 3 fattori, con conseguenti cambiamenti nella reattività delle vie aeree. E anche se i virus, come il RSV, possono alterare la reattività delle vie aeree di individui normali, l’effetto è molto maggiore nelle persone asmatiche.

Uno studio prospettico in questo numero di Clinical Infectious Diseases fornisce ulteriori prove dell’associazione di infezione con l’ospedalizzazione legata all’asma infantile. Un totale di 170 bambini di età compresa tra 2 e 15 anni sono stati ricoverati con asma acuta e suddivisi in 2 gruppi: il gruppo 1 conteneva 119 bambini con una storia nota di asma, e il gruppo 2 conteneva 51 bambini che sono stati ricoverati per il loro primo attacco di asma. I campioni di tampone nasofaringeo ottenuti da tutti i bambini sono stati testati per i virus respiratori (RSV, virus dell’influenza, virus della parainfluenza 1, 2 e 3, e adenovirus) mediante immunofluorescenza e coltura, ma non mediante PCR. Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae sono stati testati usando PCR e studi sierologici, ma solo i bambini con risultati positivi dei test sierologici (cioè, IgM rilevabili o un aumento di 4 volte dei livelli di IgG) sono stati considerati positivi per M. pneumoniae o C. pneumoniae.

Quasi la metà dei bambini nello studio aveva un’infezione identificata al momento dell’esacerbazione dell’asma. Le infezioni virali con RSV o virus dell’influenza A o B erano più comuni nei bambini del gruppo 1 (18 dei quali avevano tali infezioni) che in quelli del gruppo 2 (solo 2 dei quali avevano tale infezione). M. pneumoniae, tuttavia, è stato identificato come l’agente patogeno più comune associato alle esacerbazioni acute dell’asma in entrambi i gruppi. Nel complesso, il 29% dei bambini aveva M. pneumoniae rilevato durante l’ospedalizzazione per l’asma acuta. Inoltre, il 50% dei bambini del gruppo 2 aveva M. pneumoniae identificato al momento del loro primo attacco d’asma. Studi precedenti riportano che le infezioni recenti o croniche con patogeni atipici come M. pneumoniae e C. pneumoniae sono associate a un controllo della malattia più scarso e a tassi più elevati di esacerbazioni. Come ci si aspetterebbe, quelli con la loro prima esacerbazione acuta dell’asma tendevano ad essere più giovani, e rappresentavano il ∼30% dei ricoveri. Tuttavia, tra coloro che sono stati sottoposti a test di funzionalità polmonare, <50% aveva un risultato positivo del test di provocazione alla metacolina, e coloro che avevano un precedente respiro sibilante sono stati anche classificati come non aventi asma prevalente. I bambini che hanno ricevuto una diagnosi di asma in questo studio includevano un gruppo molto eterogeneo di pazienti, molti dei quali probabilmente non avevano l’asma come definito dalle linee guida del National Heart Lung and Blood Institute. Il contributo dei virus è probabilmente sottorappresentato, perché gli studi PCR non sono stati eseguiti. Inoltre, né il rhinovirus (che è stato segnalato per essere associato al 25%-60% delle esacerbazioni acute dell’asma nei bambini) né il coronavirus (che si dice sia associato al 15% delle esacerbazioni acute della malattia nei bambini) sono stati studiati. Inoltre, rimangono domande sugli studi di laboratorio specifici. Gli studi PCR per i patogeni virali avrebbero aumentato il numero di isolati rilevati? Sono stati utilizzati i primer PCR ottimali per il rilevamento di organismi virali e atipici? Quali erano la sensibilità e la specificità di ciascuno di questi test diagnostici? È stato utilizzato il “miglior” metodo di test sierologico per il micoplasma? I parametri dei test sono variati tra soggetti di età diverse? Gli agenti infettivi sarebbero stati rilevati negli stessi soggetti durante i periodi asintomatici? Infine, è degno di nota che non c’era una buona concordanza tra i risultati positivi della PCR e i risultati positivi dei test sierologici per le specie di Mycoplasma.

Cumulativamente, tuttavia, i dati sostengono che ci sono infezioni multiple associate alle esacerbazioni acute dell’asma che richiedono cure ospedaliere. Anche se l’importanza relativa delle singole infezioni e coinfezioni (ad esempio, infezioni croniche atipiche con infezione virale acuta) relative alla morbilità dell’asma nei bambini può essere discussa, un crescente corpo di prove scientifiche suggerisce che una varietà di infezioni acute e croniche (probabilmente più importanti in coloro che hanno una predisposizione genetica alle malattie atopiche) possono essere associate sia alla prima espressione fenotipica della malattia nell’infanzia che alle esacerbazioni acute della malattia e, inoltre, possono avere un impatto sulla storia naturale dell’asma infantile. Anche se i numeri sono piccoli in questo studio, la distribuzione di frequenza dell’età e dell’infezione può far luce sulla relazione di particolari patogeni al rischio di malattia in particolari gruppi di età. Ovviamente, date le limitazioni di questo studio e di altri precedentemente pubblicati, sono necessarie ulteriori ricerche.

La terapia per l’asma acuto non è cambiata per decenni, ed è solo negli ultimi anni che sono state disponibili nuove classi di farmaci. Anche se molti studi hanno mostrato un’associazione tra particolari infezioni e esacerbazioni acute dell’asma, la causalità è stata più difficile da determinare, e le terapie mirate all’eradicazione dell’infezione non sono disponibili per molte delle infezioni associate alle esacerbazioni acute dell’asma. In particolare, quale ruolo gioca l’infezione attuale o recente dovuta alle specie di Mycoplasma nell’interazione dell’esposizione agli allergeni che porta ad una maggiore morbilità della malattia? Anche se i soggetti di questo studio con infezione accertata dovuta a Mycoplasma o specie di Chlamydia hanno ricevuto antibiotici, l’impatto della terapia antimicrobica è davvero sconosciuto, perché il 62% dei soggetti ha comunque avuto ricadute di asma durante il periodo di follow-up di 1 anno. Inoltre, la somministrazione di antibiotici non era randomizzata (coloro che non hanno ricevuto antibiotici non sono stati determinati per avere l’infezione), e non c’erano misure sistematiche di gravità della malattia acuta riportate. Anche se ci sono stati diversi altri studi per testare il ruolo della terapia antimicrobica in pazienti con asma e infezione dovuta a Mycoplasma o specie di Chlamydia, questi studi sono stati complicati da disegni di studio non cieco, la difficoltà di sradicare Mycoplasma e specie di Chlamydia, e gli effetti anti-infiammatori noti di antibiotici macrolidi in pazienti con asma. L’uso di routine della terapia antibiotica per il trattamento di tutte le esacerbazioni acute dell’asma aumenterebbe notevolmente il numero di prescrizioni date ai bambini e probabilmente contribuirebbe ai tassi crescenti di resistenza agli antibiotici guidati dall’uso su larga scala degli antibiotici. La risposta definitiva alla domanda riguardante gli antibiotici e l’asma deve attendere studi clinici randomizzati, accuratamente progettati, adeguatamente alimentati, in doppio cieco, controllati con placebo, con misure oggettive definite della gravità della malattia acuta.

In sintesi, nuove tecniche immunologiche e microbiologiche ci permettono di approfondire la nostra comprensione del ruolo patogeno delle infezioni nell’asma. Gli effetti delle infezioni sull’incidenza e sulla storia naturale delle malattie atopiche, compresa l’asma, sono complessi e sono probabilmente il risultato dell’interazione tra agenti patogeni specifici, vie di infezione e l’età del bambino geneticamente predisposto. Migliorare la nostra comprensione del ruolo di queste variabili ha importanti implicazioni sia nel trattamento che nella prevenzione delle malattie atopiche. L’articolo di Biscardi et al. in questo numero di Clinical Infectious Diseases supporta la considerazione di testare e trattare le infezioni atipiche nella malattia wheezing dell’infanzia. Tuttavia, anche se questo studio ci dà ulteriori informazioni sul ruolo delle specie di Mycoplasma nella malattia da wheezing, siamo molto lontani dal raccomandare il test di routine per le infezioni atipiche e la terapia antimicrobica per tutti gli episodi di wheezing acuto. La vera svolta avverrà quando avremo tecniche diagnostiche rapide sensibili e specifiche per identificare l’agente patogeno e avremo interventi che prevengono o trattano razionalmente e specificamente i sintomi asmatici scatenati da questi agenti. Fino ad allora, il trattamento di molte di queste infezioni, perché la maggior parte di loro sono di natura virale, rimarrà empirico, con il pilastro del trattamento essendo β-agonisti e corticosteroidi. Questo studio fa notare che dovremmo avere un sospetto clinico aumentato per e considerare il trattamento empirico delle infezioni atipiche sospette nella malattia wheezing dell’infanzia. Se i risultati saranno alterati, tuttavia, rimane sconosciuto.