Anticorpi antifosfolipidi

Gli anticorpi antifosfolipidi (APLA) sono proteine che possono essere presenti nel sangue e possono aumentare il rischio di coaguli di sangue o perdite di gravidanza. Se hai una storia di coaguli di sangue o di perdite di gravidanza ricorrenti, potresti essere stato testato per la presenza di APLA nel tuo sangue. Lo scopo di questa pagina del paziente di cardiologia è di fornire informazioni per le persone con APLA sul disturbo e sul trattamento appropriato.

Che cosa sono gli APLA?

Definizione

Sostanze nel sangue, chiamate fosfolipidi, sono necessarie per il sangue per coagulare. In alcune persone, il corpo identifica erroneamente i fosfolipidi, o le proteine legate ai fosfolipidi, come sostanze estranee e forma anticorpi contro di loro. Questa reazione può essere vista come una confusione del sistema immunitario, chiamata processo autoimmune. Questi anticorpi sono chiamati APLA. La loro presenza può portare a coaguli di sangue e/o alla perdita della gravidanza. Tuttavia, in alcune persone, non causano alcun problema. Solo se una persona ha avuto un coagulo di sangue o una perdita di gravidanza e un test per gli APLA che è stato positivo più di una volta, misurato ad almeno 6 settimane di distanza, ci si riferisce alla persona come avente la sindrome da anticorpi antifosfolipidi (sindrome APLA) (Tabella 1).

Ci sono molti sottogruppi di APLA (Tabella 2). Quelli più rilevanti per la nostra discussione sono gli anticorpi anticardiolipina (ACA) e il lupus anticoagulante. La presenza di questi anticorpi porta ad un aumento del rischio di coaguli e/o perdita di gravidanza. Il significato degli altri APLA elencati nella tabella 2 non è chiaro. Pertanto, non fanno parte dei criteri (chiamati criteri di Sapporo) per la sindrome APLA (Tabella 1). Anche se alcuni operatori sanitari testano i loro pazienti per questi ultimi anticorpi, non è chiaro cosa significhi la positività per questi anticorpi per il paziente.

Come si fa il test per gli APLA?

Ci sono due modi per testare il sangue per la presenza di APLA. Un test è una misurazione diretta della quantità di anticorpi presenti. Poiché il sistema immunitario può produrre APLA contro una varietà di fosfolipidi diversi o proteine legate a fosfolipidi (per esempio, cardiolipina, beta2-glicoproteina-I), è possibile eseguire una varietà di test (Tabella 2). Inoltre, poiché il nostro sistema immunitario può produrre tre diverse forme di anticorpi, chiamati immunoglobuline (immunoglobulina G=IgG, M=IgM, e A=IgA), si possono eseguire tre diversi test per ogni fosfolipide. Questi test sono scarsamente standardizzati, il che causa problemi quando si interpretano i risultati o si confrontano i risultati di un laboratorio con quelli di un altro.

L’altro modo per cercare la presenza di APLA è misurare l’effetto che gli anticorpi hanno sul sistema di coagulazione in provetta (test anticoagulante del lupus). Una varietà di test di coagulazione sono utilizzati per questo scopo, più comunemente il test basato sul DRVVT e il test basato sul LA-PTT. Gli anticoagulanti del lupus vengono rilevati mescolando il sangue del paziente con fosfolipidi e misurando il tempo che il sangue impiega a coagulare nella provetta. Il test anticoagulante del lupus è uno dei test più soggetti a errori eseguiti nei laboratori di coagulazione. Un approccio prudente alla segnalazione di un test positivo può essere quello di ottenere copie dei risultati del test e farli rivedere da un medico esperto di APLA.

Una persona può essere positiva per APLA con una sola sottocategoria dei test APLA, due categorie, o diverse, come indicato dai singoli cerchi e dalla sovrapposizione dei cerchi nella Figura 1. Anche se gli anticorpi anticardiolipina sono più comuni degli anticoagulanti del lupus, la presenza di un anticoagulante del lupus mette una persona ad un rischio maggiore di avere un coagulo rispetto alla sola presenza di anticorpi anticardiolipina. Per una persona che ha anticorpi anticardiolipina, maggiore è il livello di anticorpi, maggiore è il rischio di sviluppare un coagulo di sangue.

Storia

Si noti che il termine “anticoagulante del lupus” è stato coniato perché questi anticorpi sono stati originariamente scoperti in persone con lupus. Tuttavia, non è un nome appropriato, perché almeno il 50% delle persone con lupus anticoagulante non hanno il lupus. Inoltre, l’uso della parola anticoagulante (che significa fluidificante del sangue) porterebbe a credere che le persone con lupus anticoagulanti sanguinano, ma in realtà tendono a sviluppare coaguli di sangue.

Come si coagula il sangue normalmente?

Piccole lesioni ai vasi sanguigni si verificano molte volte ogni giorno. Il metodo del corpo di rispondere alle piccole lesioni nei vasi sanguigni è di formare piccoli coaguli per prevenire il sanguinamento. I coaguli si formano quando le proteine e le piastrine nel sangue interagiscono tra loro e con la parete del vaso sanguigno nel luogo della lesione. Alcune sostanze, come i fosfolipidi, devono essere presenti nel sangue perché le proteine coagulanti funzionino correttamente e formino un coagulo. Il corpo forma continuamente piccoli coaguli di sangue nei vasi sanguigni, e c’è un delicato equilibrio in atto che impedisce la formazione eccessiva di coaguli, permettendo al corpo di rompere i piccoli coaguli che si formano in modo che non causino problemi.

Come gli APLA portano ai coaguli di sangue?

Sappiamo che gli APLA in una provetta fanno sì che il sangue impieghi più tempo del normale per coagulare. Questo perché gli anticorpi diminuiscono il numero di fosfolipidi disponibili per aiutare le proteine della coagulazione a formare un coagulo. Sulla base di queste informazioni, si potrebbe pensare che le persone con APLA avrebbero problemi a formare coaguli (cioè, avrebbero un disturbo di sanguinamento). Tuttavia, gli APLA all’interno del corpo in realtà causano la reazione opposta e aumentano la tendenza alla coagulazione.

I meccanismi con cui gli APLA portano ai coaguli di sangue non sono ben compresi. Gli APLA possono interagire con le cellule sulla superficie interna dei vasi sanguigni, rendendoli più inclini a formare coaguli. Possono interagire con le piastrine del sangue, rendendole più appiccicose e più propense a causare coaguli. Inoltre, gli APLA possono impedire la capacità naturale del corpo di rompere i coaguli di sangue interferendo con le sostanze nel sangue che normalmente impediscono un’eccessiva coagulazione (proteina C e S).

Chi prende gli APLA?

Quanto spesso si verificano gli APLA positivi?

La frequenza degli APLA non è ben nota. Tuttavia, nella popolazione generale, dall’1% al 5% delle persone hanno APLA positive. Tra le persone con coaguli di sangue spontanei nelle vene (trombosi venosa profonda o embolia polmonare), fino al 10% hanno APLA elevati al momento del coagulo. Tra le persone con ictus o infarto, ben il 42% e il 17%, rispettivamente, possono avere un certo livello di APLA positivo al momento dell’evento. In molte persone, l’anticorpo nel sangue scompare (per ragioni non chiare) nelle settimane successive, e quindi non hanno la sindrome APLA.

Sindromi APLA primarie e secondarie

L’APLA può essere presente in persone con disturbi autoimmuni, come il lupus o l’artrite reumatoide. Circa dal 12% al 34% delle persone con lupus hanno anche APLA. Tuttavia, solo una frazione di loro svilupperà coaguli di sangue o perdite di gravidanza. Quando le persone con disturbi autoimmuni hanno APLA e coaguli o perdita di gravidanza, si dice che hanno la sindrome APLA secondaria.

Alcune persone senza disturbi autoimmuni noti possono avere APLA. Se queste persone sviluppano coaguli o perdite di gravidanza, si dice che hanno la sindrome APLA primaria. Le ragioni per cui queste persone sviluppano l’APLA non sono note.

Componente ereditaria

L’APLA non è tipicamente ereditata dai membri della famiglia. Invece, sono acquisiti, il che significa che il corpo semplicemente inizia a produrre anticorpi ad un certo punto, forse in risposta a qualche tipo di trigger o un disturbo del sistema immunitario. I figli di qualcuno con APLA non hanno più probabilità di sviluppare APLA rispetto ai figli di persone senza APLA. Tuttavia, sono state riportate alcune famiglie in cui l’APLA sembra essere ereditaria. Non si sa nulla del meccanismo genetico associato a tale ereditarietà.

Quali problemi causano l’APLA?

Coaguli venosi

Una delle complicazioni dell’APLA possono essere coaguli nelle vene, più comunemente o un DVT nella gamba o un PE nel polmone. Luoghi meno comuni per i coaguli venosi includono le vene superficiali (tromboflebite superficiale), l’occhio, l’addome, dentro o intorno al cervello, e dentro o intorno al fegato.

Coaguli arteriosi

Le APLA possono anche causare coaguli nelle arterie, come ictus, infarto e coaguli nelle arterie del braccio, della gamba, dell’occhio, del rene o dell’addome. Il sospetto della presenza di APLA in una persona con un coagulo arterioso è maggiore se la persona non ha alcun fattore di rischio evidente per la malattia arteriosa (come il diabete, la pressione alta, il colesterolo alto), non fuma o è relativamente giovane.

Complicanze della gravidanza

Le APLA sono presenti in circa il 10-20% delle donne con aborti ricorrenti. Le donne con APLA hanno un rischio maggiore di perdita di gravidanza a 10 settimane di gravidanza o dopo. Questo è in contrasto con la perdita di gravidanza nella popolazione generale, che si verifica più comunemente prima delle 10 settimane di gravidanza. Inoltre, le APLA sono associate ad altre complicazioni della gravidanza, tra cui l’eclampsia, la preeclampsia e l’insufficienza placentare.

Si ritiene che una donna abbia avuto un evento clinico che soddisfa i criteri di Sapporo (Tabella 1) se ha avuto uno dei seguenti: (1) tre o più perdite prima della 10a settimana di gravidanza, (2) una o più perdite alla o dopo la 10a settimana di gravidanza, e (3) uno o più parti prematuri alla o prima della 34a settimana di gravidanza a causa di eclampsia, preeclampsia, o insufficienza placentare. Altre possibili cause di perdita della gravidanza o di parto prematuro dovrebbero essere escluse prima di testare la presenza di APLA.

Altre presentazioni cliniche

Molti studi mostrano che le APLA possono essere associate a una varietà di altri risultati clinici, tra cui piastrine basse, anemia, malattie delle valvole cardiache, eruzioni cutanee, mini-ictus, dolori articolari, infiammazioni articolari, occhi secchi e bocca secca.

Sindrome catastrofica da APLA

La maggior parte dei pazienti con APLA che sviluppano coaguli li svilupperanno come eventi singoli e possibilmente avranno coaguli ricorrenti in un momento successivo. Tuttavia, un gruppo molto piccolo di persone con APLA sviluppa coaguli multipli in diversi sistemi di organi in tutto il corpo nel giro di pochi giorni. Questa è chiamata sindrome APLA catastrofica. I coaguli possono verificarsi contemporaneamente nei reni, nel cervello, nel cuore, nelle estremità, nei polmoni e/o in altri organi, con conseguente insufficienza multiorgano e un alto rischio di morte. I trattamenti sono fluidificanti del sangue, steroidi, scambio di plasma ed eventualmente soppressione del sistema immunitario.

L’individuo asintomatico con APLA

Alcune persone con APLA non svilupperanno mai coaguli di sangue o avranno perdite di gravidanza. Sono disponibili pochi dati sul rischio di un coagulo di sangue o di una perdita di gravidanza in un individuo asintomatico con APLA. L’1% delle persone può sviluppare un coagulo di sangue ogni anno. Attualmente non ci sono raccomandazioni che supportino l’uso di routine di fluidificanti del sangue in persone asintomatiche. Tuttavia, un’aspirina al giorno sembra essere utile.

Le persone asintomatiche dovrebbero prendere le seguenti precauzioni: (1) informare gli operatori sanitari che hanno l’APLA; (2) considerare l’uso di diluenti del sangue a breve termine per prevenire un coagulo durante situazioni che aumentano il rischio di sviluppare un coagulo (come un intervento chirurgico o l’immobilizzazione); (3) conoscere i sintomi della TVP (gonfiore e dolore in tutta la gamba, calore della gamba e scolorimento) e dell’EP (improvviso dolore al petto e mancanza di respiro); (4) cercare immediatamente assistenza medica se si sviluppano sintomi di DVT o PE e informare i medici della presenza di APLA nel loro sangue; e (5) modificare gli altri fattori di rischio per coaguli di sangue arterioso e venoso, tra cui evitare la terapia ormonale, non fumare, normalizzare il peso e controllare la pressione sanguigna, il colesterolo e la glicemia.

Chi dovrebbe essere testato per l’APLA e quanto spesso?

Le persone che hanno avuto uno degli eventi clinici elencati nei criteri di Sapporo (Tabella 1) e che non hanno altre ragioni identificabili per coaguli di sangue o perdite di gravidanza dovrebbero essere testate per le APLA. Se si scopre che hanno le APLA, il test deve essere ricontrollato almeno 6 settimane dopo. Se il secondo test è di nuovo positivo, possono essere classificati come affetti da sindrome APLA.

Non si sa se le persone che hanno avuto un coagulo di sangue associato ad APLA perdono il rischio di un coagulo ricorrente se le APLA scompaiono nel tempo o se il loro anticoagulante può essere sospeso se le APLA scompaiono. Se una persona ha un test APLA positivo seguito da un test APLA negativo 6 settimane dopo, il test dovrebbe essere ripetuto nuovamente tra 3 e 6 mesi. Se il test è negativo due volte, la persona non ha la sindrome APLA, e si può prendere in considerazione l’interruzione degli anticoagulanti (a seconda delle altre circostanze cliniche che circondano il coagulo di sangue).

Nella persona con sindrome APLA (da test ripetutamente positivi), gli autori di questo articolo adottano l’approccio di ricontrollare le APLA una volta ogni 6-12 mesi. Se gli APLA sono negativi su due test consecutivi, allora si può discutere sulla sospensione degli anticoagulanti, a seconda delle altre circostanze che circondano il precedente coagulo. Questa è sempre una decisione individuale.

In generale, se il test APLA al momento dell’evento clinico è negativo, non c’è bisogno di ricontrollare gli APLA a meno che la persona non abbia un altro evento clinico.

Corso temporale degli anticorpi e dei sintomi

Il corpo può produrre più o meno anticorpi nel tempo. Per esempio, il numero di APLA nel sangue può diminuire nel tempo e alla fine diventare non rilevabile, o possono aumentare e diminuire nel tempo. La presenza di APLA non significa che una persona svilupperà il lupus o altri disturbi autoimmuni. Le persone con APLA possono sperimentare una progressione o una regressione dei loro sintomi legati agli APLA, ma spesso rimangono coerenti nel loro complesso di sintomi dal momento della rilevazione degli APLA (Figura 2).

Trattamento

Anticoagulanti (fluidificanti del sangue)

Il trattamento dei coaguli di sangue nelle persone con sindrome APLA è simile al trattamento dei coaguli nelle persone senza APLA. I coaguli venosi sono tipicamente trattati con fluidificanti del sangue. L’eparina endovenosa o le eparine sottocutanee a basso peso molecolare possono essere usate al momento del coagulo acuto e, in alcuni casi, per l’anticoagulazione a lungo termine.

La maggior parte delle persone che assumono diluenti del sangue prendono farmaci orali chiamati cumarine (warfarin=Coumadin; phenprocoumon= Marcumar, Falithrom; acenocoumarol= Sinthrome). Quando si assumono questi farmaci, la magrezza del sangue deve essere strettamente monitorata con un valore del sangue chiamato rapporto internazionale normalizzato (INR). In passato, si pensava che tutte le persone con APLA e una storia di coaguli dovessero essere mantenute con un INR maggiore di 3,0. Tuttavia, due studi clinici ora suggeriscono che, nella maggior parte delle persone con APLA e coaguli venosi, il valore INR dovrebbe essere mantenuto tra 2,0 e 3,0.

In alcune persone con APLA, gli anticorpi possono interferire con il metodo di misurazione dell’INR. Per questo motivo, l’INR può non essere un metodo affidabile per monitorare la terapia con warfarin in queste persone. In questi casi, potrebbe essere necessario per il vostro operatore sanitario ordinare test speciali come l’attività del fattore II, l’attività cromogenica del fattore X, o il tempo di protrombina-proconvertina per misurare il livello di fluidificazione del sangue.

Il rischio di avere un altro coagulo nelle persone con APLA è maggiore rispetto alle persone senza APLA. Con gli anticoagulanti, le persone con APLA hanno un rischio dal 3% al 10% in tre anni di avere un altro coagulo. Se gli anticoagulanti vengono sospesi, le persone con APLA hanno un rischio dal 10% al 29% all’anno di avere un altro coagulo. Per questo motivo, gli anticoagulanti sono spesso continuati a lungo termine nelle persone con APLA che hanno avuto un coagulo venoso.

Agenti antipiastrinici

I coaguli arteriosi sono in genere trattati con farmaci che interferiscono con le piastrine nel sangue. Questi farmaci essenzialmente rendono il sangue meno appiccicoso e possono ridurre il rischio di futuri coaguli nelle arterie. Esempi di tali farmaci sono l’aspirina, il clopidogrel (Plavix) e l’aspirina combinata con il dipiridamolo (Aggrenox). I farmaci antipiastrinici dovrebbero essere continuati a lungo termine nelle persone con APLA che hanno avuto un precedente coagulo arterioso. Non è chiaro se le persone con sindrome APLA e coaguli arteriosi hanno meno coaguli ricorrenti su aspirina a lungo termine o warfarin. Altri fattori di rischio per i coaguli arteriosi dovrebbero essere modificati, come il controllo della pressione sanguigna e del colesterolo, perdere peso e smettere di fumare.

Prevenzione della perdita della gravidanza

Alle donne con APLA che hanno perdite ricorrenti della gravidanza possono essere dati diluenti del sangue con aspirina durante la gravidanza. Questo include iniezioni di eparina o eparina a basso peso molecolare (come enoxaparina o dalteparina) più aspirina a basso dosaggio durante la futura gravidanza. Il trattamento aumenta il tasso di nati vivi a circa l’80%. Le donne il cui unico evento clinico associato alla sindrome APLA è stata la perdita della gravidanza possono beneficiare di una terapia giornaliera a lungo termine con aspirina dopo la gravidanza per diminuire il loro rischio di coaguli futuri.

Immunosoppressori e altre terapie

Perché le APLA sono prodotte da una reazione del sistema immunitario, alcune persone hanno usato farmaci che interferiscono con il sistema immunitario per trattare pazienti con APLA. Gli esempi includono ciclofosfamide (Cytoxan), azatioprina (Imuran), idrossiclorochina (Plaquenil), rituximab (Rituxan), e steroidi (ad esempio, prednisone). Questo approccio può essere più vantaggioso per le persone che hanno la sindrome APLA secondaria, come quella associata al lupus.

Immunoglobulina (IVIG) è una preparazione di proteine che viene data come infusione direttamente nelle vene. I benefici di questo trattamento per le persone con APLA non sono stati ben dimostrati. Per alcune persone con sindrome APLA difficile da gestire o nei casi di sindrome APLA catastrofica, può essere necessario rimuovere periodicamente le APLA dal sangue. Questo processo è chiamato plasmaferesi.

Ricerca e risorse

È in corso una ricerca sulle APLA e sui coaguli di sangue in generale. Questa ricerca può rivelare nuove intuizioni nella gestione clinica delle persone con APLA e coaguli di sangue. Per questo motivo, è importante per le persone con APLA, in particolare quelle che assumono anticoagulanti a lungo termine, avere un regolare follow-up con un medico per discutere i nuovi dati e i piani futuri per la terapia medica.

APSCORE

L’Antiphospholipid Syndrome Collaborative Registry, o APSCORE, è un registro nazionale di persone con APLA. Duemila persone con la sindrome APLA saranno arruolate per un periodo di 5 anni per ricercare le cause e il trattamento della sindrome APLA. Essere coinvolti in APSCORE è un buon modo per promuovere la ricerca sul disturbo. Maggiori informazioni sul registro possono essere trovate su http://www.apscore.org.

Rare Thrombotic Diseases Consortium

Il Rare Diseases Clinical Research Network è uno sforzo sponsorizzato dal National Institutes of Health (NIH) per facilitare la ricerca sulle malattie rare, compresa la sindrome APLA. Informazioni sulle attività di ricerca e ulteriori informazioni possono essere trovate sul Web all’indirizzo http://www.rarediseasesnetwork. org/rtdc/learnmore/index.htm#aps.

National Alliance for Thrombosis and Thrombophilia (NATT)

La National Alliance for Thrombosis and Thrombophilia (NATT) è un gruppo di difesa dei pazienti a livello nazionale e senza scopo di lucro che rappresenta gli interessi delle persone con coaguli di sangue e disturbi della coagulazione, comprese le persone con la sindrome APLA. La missione di NATT è quella di affrontare i principali problemi di trattamento, come la prevenzione della trombosi e delle sue complicazioni, e la riduzione della morte e delle malattie legate alla trombosi. NATT vuole che i pazienti siano coinvolti. Il loro sito web è www.nattinfo.org.

Farmaci in sviluppo

Anche se le cumarine (warfarin, ecc.) sono attualmente gli unici fluidificanti del sangue orali disponibili, ci sono diversi fluidificanti del sangue orali in varie fasi di sviluppo e test (il warfarin è l’unico fluidificante del sangue orale disponibile attualmente negli Stati Uniti). La speranza è che alcuni di questi farmaci siano trovati sicuri ed efficaci per il trattamento dei coaguli di sangue e diventino disponibili per l’uso nei pazienti, compresi quelli con APLA.

Abbreviazioni usate

• APLAs-anticorpi antifosfolipidi

• DRVVT-dilute Russell viper venom time

• DVT-trombosi venosa profonda

• INR-International Normalized Ratio

• NATT-National Alliance for Thrombosis and Thrombophilia

• PE-embolia polmonare

Footnotes