Anticorpi neuronali e sindromi associate

Abstract

Introduzione. Molteplici condizioni ben riconosciute, come la sindrome miastenica di Lambert-Eaton (LEMS) e la miastenia gravis (MG), sono state associate ad anticorpi neuronali. Materiali e metodi. Una ricerca è stata eseguita utilizzando Embase, PubMed e CINAHL. Una ricerca iniziale di ogni database è stata condotta utilizzando parole chiave e termini relativi allo scopo della presente revisione. Ulteriori articoli sono stati ottenuti esaminando le liste di riferimento e le citazioni nei record selezionati. Risultati. Gli studi identificati attraverso il processo di ricerca hanno utilizzato diversi disegni e metodi per esplorare gli anticorpi neuronali e le sindromi associate. Studi precedenti hanno dimostrato che i disturbi neurologici e psichiatrici possono essere mediati e influenzati da vari anticorpi. L’identificazione degli autoanticorpi può aiutare la diagnosi accurata delle condizioni e l’inizio di un trattamento precoce. Discussione. Una revisione di studi selezionati identificati nella letteratura ha implicato che i classici anticorpi anti-neuroni, come anti-Ri e anti-Hu, giocano un ruolo nello sviluppo di malattie neurologiche. Studi più recenti hanno indicato che altri nuovi anticorpi agiscono sugli antigeni di superficie delle cellule neuronali per contribuire allo sviluppo di malattie neurologiche. Conclusioni. La ricerca esistente fornisce prove che rivelano uno spettro di anticorpi legati allo sviluppo e alla progressione delle malattie neurologiche. Tuttavia, ulteriori test e studi sugli anticorpi dovrebbero essere eseguiti per convalidare la relazione tra condizioni e anticorpi.

1. Introduzione

Rigorosi studi sperimentali e su animali hanno dimostrato che le condizioni, come l’encefalite limbica autoimmune e la sindrome della persona rigida, sono mediate e influenzate dagli anticorpi. Nella maggior parte dei casi, questi anticorpi sono diretti verso canali ionici e recettori di membrana critici che influenzano la trasmissione nelle giunzioni neuromuscolari. Questi anticorpi legano epitopi extracellulari e causano disfunzioni neurologiche, e i ricercatori hanno riportato che diversi anticorpi influenzano il benessere dei pazienti con sindromi neurologiche. Questi anticorpi mirano alle proteine intracellulari piuttosto che agli agenti patogeni e possono portare allo sviluppo della malattia; inoltre, questi anticorpi possono contribuire alla progressione della malattia causando disfunzioni sinaptiche. È opinione diffusa che la citotossicità delle cellule T spieghi la perdita significativa di cellule neuronali nei pazienti. Inoltre, le cellule T possono facilitare la produzione dell’enzima decarbossilasi dell’acido glutammico (GAD), che può essere bersaglio di autoanticorpi nei pazienti con malattie autoimmuni. Questo processo critico contribuisce allo sviluppo di diverse sindromi neurologiche. Questo studio mirava ad esaminare come gli anticorpi neuronali contribuiscono allo sviluppo e alla progressione di varie condizioni cliniche.

2. Materiali e metodi

Questa revisione sistematica intendeva esaminare le sindromi legate agli anticorpi neuronali. Questo studio ha comportato una ricerca estesa e sistematica della letteratura per individuare articoli e studi che hanno esaminato gli anticorpi neuronali e le sindromi associate. Inoltre, la ricerca si è concentrata sull’identificazione degli studi che forniscono informazioni sul meccanismo alla base dello sviluppo di queste condizioni. La ricerca sistematica della letteratura è stata condotta nel 2018, e l’obiettivo primario era quello di identificare e analizzare articoli peer-reviewed relativi all’argomento dello studio. I database Embase, PubMed e CINAHL sono stati cercati per identificare le fonti di dati rilevanti. In ogni database, la ricerca iniziale è stata eseguita utilizzando precise parole chiave e termini relativi allo scopo e agli obiettivi della presente revisione, tra cui anticorpi neuronali, sindromi associate e neurologiche, neuroimmunologia, malattie e fisiopatologia. In totale, 122 studi sono stati identificati nella ricerca. Dopo aver eliminato con successo i duplicati dalla lista iniziale, 85 documenti sono stati scelti e sottoposti a screening per determinare la loro idoneità e pertinenza allo studio attuale. Alla fine del processo di screening, 20 articoli hanno soddisfatto i criteri di inclusione. Questi studi peer-reviewed sono stati utilizzati come base per l’indagine attuale. Per gli studi inclusi per indagare gli autoanticorpi associati a disturbi neurologici si veda la tabella 1, per gli studi che indagano gli anticorpi associati a disturbi psichiatrici si veda la tabella 2, per un riassunto dei target degli autoanticorpi e delle malattie associate si veda la tabella 3 e per il diagramma di flusso PRISMA si veda la figura 1.

Figura 1

3. Risultati

La neuroimmunologia è un campo rilevante e in rapida evoluzione. I cambiamenti testimoniati in questa particolare area sono principalmente attribuiti alla scoperta di nuove sindromi e anticorpi. Le sindromi neurologiche sono prominenti e prevalenti nella letteratura neuroimmunologica. Inoltre, il ruolo significativo dei processi mediati da autoanticorpi nello sviluppo di queste sindromi ha attirato l’attenzione dei ricercatori e dei professionisti di tutto il mondo. L’obiettivo primario di questa ricerca è stato quello di comprendere lo spettro di anticorpi che contribuiscono allo sviluppo di sindromi neurologiche e sviluppare un approccio fenomenologico alla categorizzazione, diagnosi e gestione di tali malattie. La maggior parte dei disturbi sono classificati come condizioni rare, ma l’evidenza della ricerca mostra che possono mettere un peso significativo sugli individui e sul settore sanitario. Gli anticorpi possono essere rilevati attraverso il metodo di immunofluorescenza indiretta, che è abbastanza complesso in quanto caratterizza gli autoanticorpi non solo come negativi o positivi, ma anche su una scala di positività, tra cui “mezzo-positivo” o “basso-positivo”. Tuttavia, c’è un consenso tra i ricercatori sul fatto che il riconoscimento precoce, la diagnosi e la gestione di questi disturbi sono fondamentali per un corretto recupero, proteggendo i pazienti dagli effetti negativi e riducendo il tempo del trattamento medico. Un intervento e una terapia rapidi sono necessari per una gestione efficace dei disturbi.

3.1. Disturbi neurologici e autoanticorpi

Gli studi esaminati in questo documento hanno esaminato diverse sindromi neurologiche che sono state collegate agli anticorpi neuronali. Una delle condizioni presenti in questi studi è l’encefalite limbica autoimmune. L’encefalite limbica è una condizione che comprende un ampio spettro di complicazioni che di solito si manifestano come crisi epilettiche, sintomi neuropsichiatrici e deficit di memoria. Tradizionalmente, l’encefalite limbica autoimmune è stata collegata ai classici anticorpi paraneoplastici diretti contro le proteine neuronali intracellulari; tali anticorpi includono l’anticorpo nucleare antineuronale di tipo 1 (anti-Hu/ANNA-1), ANNA-2, l’anticorpo citoplasmatico delle cellule di Purkinje di tipo 1 (PCA-1), il recettore delta/notch-like epidermal growth factor-related (DNER), l’anfifisina e la collapsina response mediator protein 5 (CRMP5). Studi recenti hanno riportato una vasta gamma di nuovi autoanticorpi che possono contribuire allo sviluppo dell’encefalite limbica autoimmune. Questi nuovi anticorpi differiscono dai classici anticorpi perché sono solitamente diretti contro antigeni sulla superficie delle cellule neuronali e includono anticorpi contro i recettori del glutammato N-metil-D-aspartato (NMDA), i recettori dell’acido γ-aminobutirrico (GABA) e la proteina leucinica ricca di glioma inattivata 1 (LGI1) associata al canale del potassio a tensione.

L’encefalite da recettore NMDA (NMDAR) è un’altra importante sindrome neurologica legata agli anticorpi neuronali. L’encefalite NMDAR è considerata una malattia autoimmune encefalopatica infiammatoria associata a specifici autoanticorpi che hanno come bersaglio i recettori del glutammato NMDA. Questa malattia è attualmente sottodiagnosticata a causa della ricerca relativamente limitata dedicata a questo disturbo. Tuttavia, il rilevamento di autoanticorpi anti-recettore del glutammato (tipo NMDA) nei pazienti è un criterio primario utilizzato nella diagnosi di encefalite anti-NMDAR. Ci sono diversi sottotipi di questa malattia con sintomi diversi, tra cui convulsioni, disorientamento, deficit di memoria e allucinazioni, che possono influenzare negativamente la salute e il benessere dei pazienti.

Ricerche recenti hanno dimostrato che la degenerazione cerebellare è un bersaglio importante di autoimmunità nel sistema nervoso centrale (SNC) e può avere un esordio insidioso o subacuto. In alcuni casi, la degenerazione cerebellare è associata a sintomi neurologici transitori legati alla degenerazione spinocerebellare. La diagnosi di questa condizione comporta l’esecuzione di test per identificare gli autoanticorpi contro obiettivi come la gliadina, il GAD e il TG6 . Inoltre, la degenerazione cerebellare è stata collegata ad anticorpi anti-neurali legati all’atrofia corticale cerebellare, come gli anticorpi contro il recettore metabotropico del glutammato 1 (mGluR1). L’identificazione degli autoanticorpi fornisce vie per la gestione dei fattori scatenanti, come il glutine e le neoplasie, che contribuiscono alla degenerazione cerebellare.

La neuropatia è una condizione caratterizzata da nervi danneggiati. I segni della neuropatia includono intorpidimento e debolezza nelle mani e nei piedi. La ricerca ha rivelato anticorpi sierici contro antigeni neurali in campioni ottenuti da pazienti con neuropatia di vario tipo, tra cui neuropatie paraneoplastiche, gammopatia monoclonale e polineuropatie infiammatorie. Questi autoanticorpi comuni, compresi gli anticorpi anti-MAG, gli anticorpi anti-GM1 ganglioside e gli anticorpi contro gli antigeni nucleari neuronali Hu, sono stati associati a neuropatie come la neuropatia sensoriale atassica (SAN), la neuropatia motoria assonale acuta (AMAN) e la neuropatia cronica atassica (CANOMAD). La correlazione tra la neuropatia e gli anticorpi di cui sopra suggerisce una possibile strada per la comprensione della patogenesi di ogni disturbo. Inoltre, questi risultati hanno implicazioni terapeutiche in quanto questi autoanticorpi potrebbero essere mirati per aiutare a gestire la neuropatia.

Altri ricercatori si sono concentrati sugli autoanticorpi legati alla comparsa e alla progressione della retinopatia. La degenerazione retinica si manifesta come una perdita improvvisa o graduale della vista e un’elettroretinografia anormale (ERG) potenzialmente causata dal targeting delle proteine retiniche da parte degli autoanticorpi. Sono disponibili informazioni limitate sulla specificità degli autoanticorpi che portano alla degradazione della retina. Tuttavia, la ricerca indica che nei pazienti con cancro, la retinopatia può essere associata al tumore attraverso autoanticorpi indotti dal tumore; per esempio, tali autoanticorpi nel melanoma portano alla retinopatia associata al melanoma (MAR) e, in altre forme di cancro, alla retinopatia associata al cancro (CAR).

La sindrome della persona rigida è un’altra rara malattia neurologica studiata negli articoli selezionati. Questa condizione ha sia origini non paraneoplastiche che paraneoplastiche e si manifesta nei pazienti come grave rigidità muscolare progressiva nelle estremità inferiori e nella colonna vertebrale. Nei casi paraneoplastici, questa condizione è legata agli anticorpi contro l’anfifisina. Nei casi non paraneoplastici, questa malattia è stata associata agli anticorpi contro il GAD, ma i casi di sindrome della persona rigida associati al GAD sono più comuni dei casi paraneoplastici. Tuttavia, in particolare, gli anticorpi anti-GAD non sono considerati come marcatori specifici e definitivi della sindrome della persona rigida perché sono presenti in altre malattie e complicazioni neurali, come il diabete mellito di tipo I. I medici devono valutare attentamente i pazienti per diagnosticare differentemente la sindrome paraneoplastica o non paraneoplastica della persona rigida.

Alcuni ricercatori hanno riferito che gli autoanticorpi possono anche essere coinvolti nello sviluppo della dermatomiosite. Per esempio, gli anticorpi anti-Mi-2 e gli anticorpi anti-SRP sono stati trovati in pazienti con diagnosi recente di dermatomiosite. Altri autoanticorpi associati a questa condizione includono anticorpi contro la proteina 2 della matrice nucleare (NXP2), istidil-tRNA sintetasi (Jo1), treonil-tRNA sintetasi (PL7), alanil-tRNA sintetasi (PL12), e isoleucil-tRNA sintetasi (OJ) . Il rilevamento di questi autoanticorpi in campioni di siero di pazienti indica il loro possibile ruolo patogeno nello sviluppo della dermatomiosite. Inoltre, queste informazioni possono favorire lo sviluppo di protocolli per la diagnosi e il trattamento della dermatomiosite.

Un altro gruppo di condizioni che è stato studiato è quello dei disturbi neurologici paraneoplastici (PND), che colpiscono sia il sistema nervoso periferico che centrale e sono direttamente correlati allo sviluppo del tumore. I sintomi delle PND includono infiammazione del cervello, debolezza delle mani e dei piedi, intorpidimento progressivo e mioclono. La ricerca suggerisce che le PND non sono direttamente causate dal gonfiore del tumore; invece, le cellule cancerose spesso esprimono antigeni che possono indurre la formazione di anticorpi specifici associati alla sindrome neurologica paraneoplastica (PNS). Nella maggior parte dei casi, gli anticorpi oncologici trovati nei pazienti PNS sono diretti contro vari antigeni neuronali, come SRY-box 1 (SOX1), Ma2/Ta, PCA-2, CV2, e l’antigene paraneoplastico MA1 (PNMA1) . Il rilevamento di anticorpi antineuronali è considerato sufficiente per la diagnosi di PNS. L’individuazione precoce di questi anticorpi può aiutare gli assistenti a riconoscere la PNS durante le fasi iniziali e sviluppare piani che potrebbero aiutare a gestire il suo impatto sulla salute e il benessere del paziente.

La malattia celiaca (CD) è un’altra condizione che è stata collegata agli anticorpi neurali. Questo disordine autoimmune è spesso innescato dall’ingestione di glutine e può colpire una vasta gamma di organi e tessuti, compresi i muscoli, il sistema nervoso, le articolazioni e la pelle. La natura multisistemica della CD è stata collegata alla diversa localizzazione degli antigeni associati. Gli autoantigeni primari della CD sono la transglutaminasi tissutale di tipo 2 (TG2), TG3 e TG6. In alcuni casi, i pazienti con CD possono anche soffrire di complicazioni neurologiche, come demenza, emicranie e sclerosi multipla. Inoltre, circa l’8% dei pazienti con CD può sviluppare autoanticorpi neurologici. I dati indicano che la CD colpisce meno pazienti di altre complicazioni neurologiche, come l’encefalite limbica autoimmune.

Opsoclono-mioclono, sindrome miastenica di Lambert-Eaton (LEMS), miastenia gravis (MG), e neuromiotonia (NMT) sono anche associati ad anticorpi neurali. L’opsoclono-mioclono si verifica a causa di danni al cervelletto ed è legato all’espressione di TG2, TG3 e TG6 . Al contrario, la LEMS è causata dall’interruzione degli impulsi nervosi nelle giunzioni neuromuscolari, mentre la MG è legata ad alterazioni dei recettori dell’acetilcolina. Infine, NMT si verifica quando la funzione delle fibre muscolari è compromessa a causa di anticorpi legati all’infiammazione. Anche se rari, questi disturbi possono rendere difficile per i pazienti vivere una vita normale.

3.2. Disturbi psichiatrici e autoanticorpi

Le ricerche in corso suggeriscono che gli autoanticorpi e i recettori trovati sulla superficie dei neuroni possono influenzare lo sviluppo delle condizioni psichiatriche. Inoltre, studi recenti hanno suggerito che gli autoanticorpi sono utili per il riconoscimento dei sintomi di queste malattie e suggeriscono nuove opportunità per lo sviluppo di strategie di trattamento. Gli studi di analisi genetica hanno rivelato una vasta gamma di varianti genetiche che influenzano il rischio e la progressione delle malattie psichiatriche, come la disfunzione cognitiva e affettiva, l’encefalopatia di Hashimoto e la schizofrenia.

Recenti indagini e analisi genomiche hanno suggerito che gli autoanticorpi e i recettori, come la subunità alfa 1C (CACNA1C) e la subunità beta 2 (CACNB2) del canale ausiliario del voltaggio del calcio, sono tra i principali fattori di rischio per i disturbi psicotici, il disturbo depressivo maggiore (MDD), il disturbo dello spettro autistico (ASD), il disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD) e il disturbo ossessivo-compulsivo (OCD). In altri studi, le varianti geniche nelle posizioni dell’antigene leucocitario umano (HLA) hanno dimostrato di aumentare il rischio di malattie autoimmuni, come MDD e ADD. Il deficit nel gene HLA componente 4B del complemento (C4B) è stato associato al rischio di dislessia, ADHD e ASD. Conclusioni simili sono state riportate per HLA DRB1, che è stato collegato al rischio di ASD e schizofrenia. Questi risultati suggeriscono che l’autoimmunità e la neuroinfiammazione giocano un ruolo potenziale nello sviluppo e nella progressione di diversi tipi di condizioni psichiatriche.

Gli autoanticorpi legati ai disturbi psichiatrici possono influenzare i processi di neurodegenerazione e neuroinfiammazione; questi autoanticorpi bersagliano proteine, canali ionici e recettori che influenzano lo sviluppo di tali condizioni. Inoltre, questi anticorpi eliminano o sopprimono le risposte autoimmuni legate all’emergere e allo sviluppo dei disturbi psichiatrici.

4. Discussione

La revisione attuale rivela uno spettro di anticorpi legati allo sviluppo e alla progressione delle malattie neurologiche. La comprensione collettiva dell’associazione tra tali condizioni e gli anticorpi rilevanti si è ampliata negli ultimi anni a causa dei progressi nei metodi di prova e la tecnologia. Gli studi hanno dimostrato che i classici anticorpi anti-neuronali, come anti-Ri e anti-Hu, svolgono un ruolo critico nello sviluppo delle malattie neurologiche e dei conseguenti sintomi sperimentati dai pazienti. Ricerche recenti hanno indicato che altri nuovi anticorpi agiscono sugli antigeni di superficie delle cellule neuronali, contribuendo così allo sviluppo delle malattie neurologiche. Pertanto, gli scienziati sostengono che l’identificazione degli anticorpi, come quelli contro i recettori del glutammato NMDA, è fondamentale per la diagnosi delle malattie neurologiche. L’identificazione di successo degli anticorpi può aiutare i medici a diagnosticare i disturbi autoimmuni e iniziare un trattamento tempestivo.

La ricerca esistente mostra inoltre che lo screening degli autoanticorpi si è evoluto per diventare uno strumento vitale nella diagnosi e nella successiva gestione delle malattie neurologiche. Questo metodo è sia veloce che affidabile e comporta l’uso di sistemi di immunofluorescenza indiretta e test di immunofluorescenza indiretta multiparametrica (IIFT) che comportano substrati di cellule ricombinanti e mosaici di sezioni di tessuto per garantire risultati accurati. Tuttavia, in alcuni casi, i ricercatori utilizzano metodi basati su immunoblot con pannelli di antigeni purificati per confermare la specificità dell’anticorpo. Questi risultati dimostrano ulteriormente la connessione critica tra malattie neurologiche e anticorpi neurali. Per quanto riguarda l’affidabilità, la mancanza di chiarezza nei risultati ottenuti dai metodi di laboratorio è un problema. Per esempio, l’immunofluorescenza può dare risultati su una scala mobile, compresa la positività senza un significato clinico significativo. In questi casi, può essere necessario utilizzare diversi test per accertare la presenza di particolari anticorpi.

Vari approcci terapeutici hanno applicato la conoscenza dei disturbi legati agli autoanticorpi per migliorare il benessere dei pazienti. Tuttavia, il successo di alcuni interventi è stato limitato a causa della natura complessa di queste malattie. Un ampio spettro di terapie si concentra sul significato dell’autoimmunità trasmessa dalle cellule T nella gestione delle malattie deleterie, come la CD. Alcuni farmaci utilizzati nella gestione dei disturbi autoimmuni, come l’interferone-β, sono stati sviluppati sulla base della comprensione del ruolo degli anticorpi neurali nella comparsa e nella progressione di queste condizioni. In particolare, la distribuzione e la localizzazione degli autoantigeni possono influenzare il successo degli approcci terapeutici. Osservazioni recenti hanno rivelato che gli autoanticorpi che mirano agli antigeni di superficie sembrano essere più suscettibili agli agenti terapeutici di quelli che mirano agli antigeni intracellulari. Sono necessarie ulteriori indagini per capire come agenti specifici possono essere utilizzati per migliorare il benessere dei pazienti che soffrono di condizioni legate agli anticorpi neurali. Inoltre, i professionisti dovrebbero esaminare l’effetto di ogni strategia attuata sulla salute dei loro pazienti.

5. Conclusione

Il campo delle malattie del SNC immunomediate ha attirato l’attenzione dei ricercatori negli ultimi anni. Questo particolare campo non è solo eccitante, ma anche impegnativo perché richiede un’intensa ricerca che indaga queste condizioni immunoterapiche-rispondenti. Questo studio ha voluto esaminare come gli anticorpi neurali contribuiscono allo sviluppo e alla progressione di diverse condizioni cliniche. Questa rassegna mostra che le risposte dell’immunoterapia in pazienti con malattie neurologiche indicano il coinvolgimento degli anticorpi nello sviluppo e nella progressione di queste malattie. La conoscenza di questi processi è stata utilizzata come base per lo sviluppo di interventi e farmaci che potrebbero portare a risultati di salute ottimali. Gli autoanticorpi sono importanti e potrebbero essere di grande utilità in futuro. Ulteriori test e studi sugli anticorpi dovrebbero essere eseguiti per convalidare la connessione tra condizioni e anticorpi e determinare come queste connessioni possono essere utilizzate per scopi diagnostici.

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Conflitti di interesse

L’autore dichiara che non ci sono conflitti di interesse.