Antinociceptive Activity of Methanol Extract of Tabebuia hypoleuca (C. Wright ex Sauvalle) Urb. Stems

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Abstract

Obiettivo: Lo scopo di questo studio è stato quello di valutare l’attività antinocicettiva dell’estratto metanolico dei gambi di Tabebuia hypoleuca (THME). Materiali e metodi: Gli animali sono stati divisi in 5 gruppi di 8 topi per ogni test (controlli negativi, controlli positivi, e 3 gruppi trattati con THME alle dosi di 150, 300, e 500 mg/kg, p.o.). L’effetto antinocicettivo del THME è stato valutato utilizzando i modelli di contorsione, formalina, colpo di coda e piastra calda nei topi. Risultati: Nel test di writhing, il THME (150, 300, e 500 mg/kg) ha prodotto significativamente (p p p p p p conclusioni: Questi risultati mostrano che il THME ha avuto attività antinocicettiva usando diversi modelli di nocicezione, e suggeriscono che l’effetto è mediato dalla partecipazione di meccanismi antinocicettivi sia periferici che centrali.

© 2017 The Author(s) Published by S. Karger AG, Basel

Significato dello studio

– In questo studio la Tabebuia hypoleuca ha dimostrato di avere effetti antinocicettivi mediati dalla partecipazione di meccanismi antinocicettivi sia periferici che centrali. La specie T. hypoleuca potrebbe diventare una nuova opzione terapeutica per il trattamento del dolore.

Introduzione

Il dolore è un’esperienza soggettiva risultante dalla percezione di uno stimolo dannoso e comprende una componente emotiva che richiede che l’individuo sia cosciente quando questo accade. Nel 1986, l’Associazione Internazionale per lo Studio del Dolore (IASP) ha definito il dolore come un’esperienza sensoriale ed emotiva spiacevole associata a un danno tissutale reale o potenziale, o descritta in termini di tale danno. Il dolore ha anche una componente fisiologica che si chiama nocicezione, cioè il processo attraverso il quale stimoli termici, meccanici o chimici intensi vengono rilevati da una sottopopolazione di fibre nervose periferiche chiamate nocicettori.

Per alleviare il dolore, vengono utilizzati i classici farmaci analgesici, in particolare oppiacei e antinfiammatori non steroidei. Tuttavia, l’uso a lungo termine di questi agenti può produrre effetti collaterali significativi, tra cui ulcere gastriche, danni renali, broncospasmo, anomalie cardiache, dipendenza e altri, limitando così il loro uso. Nonostante i recenti progressi nello sviluppo di terapie per la gestione del dolore, c’è ancora bisogno di antidolorifici efficaci. Nel corso degli anni, i prodotti naturali hanno dimostrato di essere una fonte ineguagliabile di diversità molecolare che ha portato alla scoperta di farmaci attualmente utilizzati nella medicina moderna, in particolare nel trattamento del dolore.

Tabebuia spp. (Bignoniaceae) comprende circa 100 specie, note come strettamente legnose, che si trovano nelle zone della foresta pluviale tropicale in tutto il Centro e Sud America. Le specie del genere Tabebuia sono state tradizionalmente utilizzate per trattare la sifilide, la malaria, le infezioni cutanee, i disturbi di stomaco, il cancro, le infiammazioni, il dolore, le infezioni batteriche e fungine, l’ansia, la scarsa memoria, l’irritabilità, la depressione e altri.

Tabebuia hypoleuca (C. Wright ex Sauvalle) Urb., comunemente conosciuta come “Roble macho”, è una specie endemica a Cuba, originaria della Sierra Maestra e Guantanamo. Abbiamo precedentemente riportato l’attività antinfiammatoria dell’estratto metanolico dei gambi di T. hypoleuca (THME) utilizzando modelli di edema della zampa indotto dalla carragenina e di edema auricolare indotto dall’olio di croton nei topi. Il presente studio è stato condotto per valutare l’attività antinocicettiva del THME somministrato per via orale in modelli animali di dolore.

Materiale e metodi

Materiale vegetale ed estrazione

I fusti di T. hypoleuca sono stati raccolti presso il Giardino Botanico Nazionale (JBN), provincia dell’Avana, Cuba. L’identificazione della pianta è stata confermata dal Dr. Eldis R. Becquer e un campione è stato depositato nell’erbario della stazione sperimentale con il numero HFC-88204. L’estrazione solido-liquido in Soxhlet con metanolo (Merck®) è stata utilizzata per l’estrazione degli steli di T. hypoleuca. L’estratto di metanolo è stato filtrato e concentrato usando l’evaporazione rotativa.

Farmaci e prodotti chimici

I farmaci e i prodotti chimici utilizzati sono stati: indometacina (SOLMED, Havana, Cuba), diclofenac (SOLMED), metanolo (Merck, Germania), acido acetico (Merck), e formalina (Merck). L’estratto e tutti i farmaci sono stati diluiti in una soluzione salina allo 0,9% (NaCl diluito in acqua distillata).

Animali

Topo Balb/c maschio e femmina (20-25 g) e ratto Sprague-Dawley femmina (180-200 g) sono stati forniti dal Centro Nazionale di Produzione di Animali da Laboratorio (CENPALAB, Santiago de Las Vegas, L’Avana, Cuba). Gli animali sono stati tenuti in condizioni standard di 23 ± 2°C, 40-60% di umidità relativa, e un ciclo luce-buio di 12/12 ore, e hanno ricevuto cibo e acqua ad libitum per 7 giorni. Tutte le procedure sperimentali sono state eseguite in conformità con le linee guida internazionali per la cura e l’uso degli animali da laboratorio e approvate dal comitato etico degli animali del Centro nazionale per la salute degli animali e delle piante (CENSA, L’Avana, Cuba) (protocollo n. 03/FT/15).

Tossicità orale acuta

Lo studio di tossicità orale acuta è stato eseguito secondo le linee guida dell’Organizzazione per la cooperazione e lo sviluppo economico (OCSE; linea guida 423). Per questo studio sono stati utilizzati ratti femmina nullipari sani. I ratti sono stati divisi in 2 gruppi, con 3 animali in ogni gruppo. Da 12 ore prima a 3 ore dopo la somministrazione orale, gli animali sono stati tenuti senza accesso a cibo e acqua. Il gruppo di controllo ha ricevuto una normale soluzione salina a 1 mL/kg tramite gavage, mentre il gruppo esposto ha ricevuto 2.000 mg/kg di THME. La sicurezza della dose di 2.000 mg/kg è stata successivamente confermata in altri 3 animali come raccomandato nelle linee guida dell’OCSE. Subito dopo la somministrazione, tutti gli animali sono stati osservati per un totale di 14 giorni in base ai criteri stabiliti, con particolare attenzione durante le prime 4 ore; sono stati notati segni clinici o mortalità. Il giorno 15, tutti gli animali sono stati eutanasia per dislocazione cervicale, seguita da necroscopia e osservazione macroscopica degli organi.

Writhing Test

Il writhing test è stato effettuato come descritto da Koster et al. con poche modifiche. I topi maschi sono stati divisi in 5 gruppi di 8 topi ciascuno. Gli animali sono stati trattati per via orale con indometacina (20 mg/kg), acqua distillata (10 mL/kg) e THME (150, 300 e 500 mg/kg). La contrazione è stata indotta da un’iniezione intraperitoneale di una soluzione di acido acetico allo 0,8% (0,01 mL/g di peso corporeo) 1 ora dopo il trattamento. I writhes (costrizioni addominali e stiramento degli arti posteriori) sono stati contati per 15 min dopo l’iniezione della soluzione di acido acetico. La percentuale di attività analgesica è stata calcolata come segue:

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Test della formalina

Il test della formalina è stato fatto come descritto da Santos e Calixto . Il comportamento del dolore indotto dalla formalina era bifasico; la fase acuta iniziale (dolore neurogenico) durava 0-5 minuti ed era seguita da un periodo di quiescenza relativamente breve, dopo il quale arrivava una risposta tonica prolungata (dolore infiammatorio) che durava 15-30 minuti. I topi maschi sono stati divisi in 5 gruppi di 8 topi ciascuno. Gli animali sono stati trattati per via orale con diclofenac (10 mg/kg), acqua distillata (10 mL/kg) e THME (150, 300 e 500 mg/kg). Dopo 30 min, gli animali sono stati iniettati con 20 μL di una soluzione di formalina 2.5% (37% formaldeide) sulla superficie plantare della zampa posteriore destra. L’indice di nocicezione, cioè il tempo totale trascorso da ogni animale a leccare o mordere la zampa iniettata, è stato registrato per 30 min.

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Tail Flick Test

Il tail flick test è stato eseguito secondo D’Amour e Smith . I topi maschi sono stati divisi in 5 gruppi di 8 topi ciascuno. Da uno a 2 cm della coda del topo sono stati immersi in acqua calda mantenuta costante a 55 ± 0,5°C. La latenza tra l’immersione della coda e la defezione della coda è stata registrata. I topi che hanno mostrato un periodo di latenza tra 1,5 e 3,5 s sono stati selezionati per questo studio 24 ore prima dell’esperimento e la latenza di pretrattamento è stata registrata. Gli animali sono stati trattati per via orale con indometacina (20 mg/kg), acqua distillata (10 mL/kg) e THME (150, 300 e 500 mg/kg). Sessanta minuti dopo la somministrazione orale, il tempo di reazione è stato nuovamente registrato. Un tempo limite di 10 s è stato usato per evitare danni al tessuto della coda nei topi. La percentuale di attività analgesica è stata calcolata come segue:

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Hot Plate Test

Il test della piastra calda è stato eseguito come descritto da Asongalem et al. I topi femmina sono stati divisi in 5 gruppi di 8 topi ciascuno. Il dispositivo consisteva in un bagno d’acqua in cui era posto un cilindro metallico (diametro 20 cm e altezza 10 cm). La temperatura del cilindro era impostata a 55 ± 0,5°C. I topi che hanno mostrato leccare la zampa anteriore, il ritiro della zampa (s), o una risposta di salto entro 15 s sulla piastra calda sono stati selezionati per questo studio 24 h prima dell’esperimento, e la latenza pretrattamento è stato registrato. Gli animali sono stati trattati per via orale con indometacina (20 mg/kg), acqua distillata (10 mL/kg) e THME (150, 300 e 500 mg/kg). Sessanta minuti dopo la somministrazione orale, il tempo di reazione è stato nuovamente registrato. Un tempo limite di 15 s è stato usato per evitare danni alla zampa. La percentuale di attività analgesica è stata calcolata usando la stessa formula del tail flick test.

Analisi statistica

L’analisi statistica è stata eseguita usando il pacchetto software statistico SPSS, versione 21.0 per Windows (IBM Corp., Armonk, NY, USA). I dati sono espressi come media ± SEM. Un modo ANOVA seguito dal test Dunnett post hoc è stato utilizzato per determinare le differenze significative tra i gruppi di controllo e di trattamento. p < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo.

Risultati

Studio di tossicità orale acuta

Uno studio di tossicità orale acuta ha mostrato che il THME fino a 2.000 mg/kg di peso corporeo non ha prodotto alcuna mortalità o segni di tossicità comportamentale o neurologica negli animali dopo 14 giorni di osservazione. È stato osservato un normale aumento di peso corporeo e non c’è stata alcuna differenza nel peso degli organi dei ratti di controllo e trattati (Tabella 1).

Tabella 1

Effetto della somministrazione orale di THME su vari parametri valutati nello studio di tossicità orale acuta

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Writhing Test

La somministrazione orale di THME a 150, 300 e 500 mg/kg e indometacina (20 mg/kg) ha causato una significativa (F = 168.63, p < 0.001) diminuzione del numero di episodi di contorcimento indotti dall’acido acetico in modo dose-dipendente rispetto al gruppo di controllo (Fig. 1). L’inibizione percentuale calcolata delle costrizioni dell’indometacina era 80%, per il THME a 150 mg/kg era 53%, per il THME a 300 mg/kg era 67%, e per il THME a 500 mg/kg era 87%.

Fig. 1

Effetto della somministrazione orale dell’estratto di metanolo di steli di Tabebuia hypoleuca (THME) (150, 300, e 500 mg/kg) e dell’indometacina (20 mg/kg) nel test della contrazione. I risultati sono presentati come media ± SEM del numero di strizzatine (n = 8). *** p < 0,001 rispetto al gruppo di controllo (ANOVA a 1 via seguita dal test di Dunnett).

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Test Formalin

In questo modello, il tempo di leccatura per THME (300 e 500 mg/kg, p.o.) e diclofenac sodico (10 mg/kg, p.o.) era significativamente (F = 43.86, p < 0.001) inferiore a quello del gruppo di controllo (Fig. 2a). Nella prima fase (0-5 min), il tempo di leccare per THME a dosi di 300 e 500 mg/kg, p.o., e diclofenac sodio (10 mg/kg, p.o.) era significativamente più breve (F = 50.08, p < 0.001) rispetto al gruppo di controllo, con 82% (diclofenac sodio), 69% (THME a 300 mg/kg), e 86% (THME a 500 mg/kg) inibizione. Il THME a dosi di 150 mg/kg, p.o., non ha mostrato un effetto analgesico significativo (Fig. 2b). Nella seconda fase (15-30 min), il THME ha mostrato un significativo (F = 26,67, p < 0,001) effetto antinocicettivo solo alla dose di 500 mg/kg, p.o. Inoltre, il tempo di leccata del gruppo di controllo positivo trattato con diclofenac sodico (10 mg/kg, p.o.) era significativamente più breve (p < 0,001) rispetto al gruppo di controllo, con un’inibizione del 91% (diclofenac sodico) e del 79% (THME 500 mg/kg). Il THME alle dosi di 150 e 300 mg/kg, p.o., non ha mostrato un effetto analgesico significativo in questa fase (Fig. 2b).

Fig. 2

a Effetto della somministrazione orale di estratto metanolico di steli di Tabebuia hypoleuca (THME) (150, 300, e 500 mg/kg) e diclofenac (10 mg/kg) nel test della formalina. b Tempo di leccamento durante le fasi 1 e 2. I risultati sono presentati come media ± SEM del tempo di leccatura (n = 8). *** p < 0,001 rispetto al gruppo di controllo (ANOVA a 1 via seguita dal test di Dunnett).

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Tail Flick Test

La somministrazione orale di 300 e 500 mg/kg di THME e 20 mg/kg di indometacina ha causato un significativo (F = 13.63, p < 0.002 ; F = 5.49, p < 0.034 ; e F = 26.86, p < 0.001 ) aumento del tempo di latenza risposta rispetto alla latenza pretrattamento (indometacina, 13%; THME a 300 mg/kg), 7%; e THME a 500 mg/kg, 16% inibizione). Il THME a dosi di 150 mg/kg, p.o., non ha indotto un effetto analgesico significativo (Fig. 3).

Fig. 3

Effetto della somministrazione orale di estratto metanolico di steli di Tabebuia hypoleuca (THME-150, THME-300, e THME-500, cioè, 150, 300, e 500 mg/kg, rispettivamente) e indometacina (20 mg/kg; indometacina-20) nel test del colpo di coda. I risultati sono presentati come media ± SEM del periodo di latenza (n = 8). * p < 0,05, ** p < 0,01, e *** p < 0,001 rispetto al periodo di latenza del pretrattamento (ANOVA a 1 via seguita dal test di Dunnett).

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Hot Plate Test

La somministrazione orale di 300 e 500 mg/kg di THME ha aumentato significativamente (F = 14.24, p < 0.002 ; F = 25.32, p < 0.001 ) il tempo di latenza della risposta rispetto alla latenza del pretrattamento. La soglia del dolore era anche significativamente (F = 6.76, p < 0.021) ridotta nel gruppo di controllo positivo trattato con indometacina (20 mg/kg) rispetto alla latenza di pretrattamento. L’inibizione è stata del 51% per l’indometacina, del 51% per il THME a 300 mg/kg e del 61% per il THME a 500 mg/kg. Le risposte nocicettive non erano significativamente influenzate dal THME a 150 mg/kg (Fig. 4).

Fig. 4

Effetto della somministrazione orale di estratto di metanolo di steli di Tabebuia hypoleuca (THME-150, THME-300, e THME-500, cioè, 150, 300 e 500 mg/kg, rispettivamente) e indometacina (20 mg/kg; indometacina-20) nel test della piastra calda. I risultati sono presentati come media ± SEM del periodo di latenza (n = 8). * p < 0,05, ** p < 0,01, e *** p < 0,001 rispetto al periodo di latenza del pretrattamento (ANOVA a 1 via seguita dal test di Dunnett).

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Discussione

Il presente studio ha dimostrato che il THME fino a 2.000 mg/kg di peso corporeo (studio di tossicità orale acuta) non ha avuto alcun effetto tossico. Inoltre, la somministrazione orale di THME nei topi ha causato effetti antinocicettivi contro gli stimoli chimici (contorsione e formalina) e termici (colpo di coda e piastra calda) di nocicezione.

Il test di contorsione descrive un modello tipico di dolore infiammatorio. L’acido acetico è un induttore di contrazioni addominali e torsioni dei muscoli addominali aumentando il livello di agenti proinfiammatori nel fluido periferico del tessuto. In questo test, il numero di contrazioni nei topi trattati con THME era inferiore a quello dei controlli, indicando l’inibizione della nocicezione viscerale indotta dall’acido acetico. Questo risultato ha confermato la relazione precedente che il THME ha mostrato un’attività antinfiammatoria in 2 modelli di infiammazione acuta nei topi, quindi l’effetto antinocicettivo visto potrebbe essere dovuto in parte all’inibizione del rilascio di mediatori infiammatori o al blocco dell’attività periferica della cicloossigenasi. È probabile che il dolore associato a questo test potrebbe essere generato indirettamente attraverso la stimolazione dei neuroni nocicettivi periferici da mediatori endogeni come serotonina, istamina, bradichinina e prostaglandine. Tuttavia, questo metodo chimico ha una buona sensibilità ma scarsa specificità, permettendo un’errata interpretazione dei risultati, perché questo è uno stimolo aspecifico per la nocicezione, sensibile a farmaci con meccanismi diversi. Questo problema può essere evitato attraverso la complementazione con altri modelli di nocicezione.

Il test della formalina è considerato un modello di dolore persistente prodotto in 2 fasi. La prima fase (0-5 min) è caratterizzata dal dolore neurogenico e la seconda (15-30 min) dal dolore infiammatorio. In questo test, il tempo di leccata per il THME alle dosi di 300 e 500 mg/kg era significativamente più breve che nel gruppo di controllo nella prima fase, mentre nella seconda il THME ha mostrato un effetto antinocicettivo solo alla dose di 500 mg/kg. L’effetto antinocicettivo nella seconda fase è legato a studi precedenti in cui il THME ha mostrato un’attività antinfiammatoria solo alla dose di 500 mg/kg. Il dolore nella fase iniziale era prevalentemente causato dall’attivazione delle fibre C, mentre nella fase finale era coinvolta una combinazione di una reazione infiammatoria nel tessuto periferico e cambiamenti funzionali nel corno dorsale del midollo spinale. I farmaci ad azione centrale inibiscono entrambe le fasi del dolore, mentre i farmaci ad azione periferica inibiscono principalmente la seconda fase. Questi risultati suggeriscono che l’attività antinocicettiva del THME nel test della formalina potrebbe essere attribuita all’azione di mediatori sia neurogenici che antinfiammatori.

Nel test del tail flick, la stimolazione termica ha attivato i nocicettori periferici, portando alla rimozione riflessa della coda. Un aumento del tempo di reazione è generalmente considerato un parametro importante per valutare l’attività antinocicettiva centrale come riportato in precedenza. Il ritrovamento del flick della coda potrebbe essere dovuto ad un arco reflesso nel midollo spinale che è stato modulato attraverso un meccanismo di via discendente. L’effetto antinocicettivo osservato del THME (300 e 500 mg/kg, p.o.) nel test del tail flick ha confermato la sua attività centrale. Nel test della piastra calda un riflesso prevalentemente sopraspinale ha rivelato un effetto antinocicettivo centrale del THME. La piastra, riscaldata a una temperatura costante, ha prodotto 2 componenti comportamentali, vale a dire, leccare la zampa e saltare, misurati dai tempi di reazione, che potrebbero essere dovuti a risposte integrate a livello sopraspinale. Questi risultati rivelano che il THME (300 e 500 mg/kg, p.o.) ha indotto effetti antinocicettivi centrali perché ha aumentato significativamente il tempo di latenza in questo modello, confermando così la sua attività centrale.

Diversi studi fitochimici hanno rivelato che gli estratti delle specie di Tabebuia contengono un’ampia diversità di metaboliti secondari come tannini, flavonoidi, chinoni, alcaloidi, naftochinoni e iridoidi. Per quanto riguarda il THME, un’analisi fitochimica preliminare ha rivelato la presenza di tannini, alcaloidi e composti fenolici che hanno dimostrato di avere varie azioni biologiche, tra cui attività antinocicettive e antinfiammatorie, e quindi gli effetti antinocicettivi osservati con THME potrebbero essere attribuibili alla presenza di questi composti. Tuttavia, sono necessarie ulteriori indagini per identificare i componenti bioattivi e per determinare il meccanismo d’azione con cui questi composti esercitano le loro proprietà antinocicettive.

Conclusioni

Questo studio ha dimostrato l’attività antinocicettiva dell’estratto di metanolo degli steli di T. hypoleuca utilizzando diversi modelli (chimici e termici) di nocicezione nei topi, indicando così che questa specie ha effetti antinocicettivi mediati a livello centrale e periferico.

Riconoscimenti

Gli autori sono grati per il supporto tecnico offerto da Rafael Lorenzo e Damileysi Castro della Divisione di Sviluppo Biofarmaceutico, CENSA. Gli autori vorrebbero anche ringraziare il Dr. Eduardo Sistachs per la sua assistenza nella revisione della lingua.

Disclosure Statement

Gli autori non hanno conflitti di interesse da dichiarare.

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Contatti degli autori

Ada I. Regalado

Gruppo di Chimica, Farmacologia e Tossicologia

Centro Nazionale di Salute Animale e Vegetale, Autopista Nacional, Apartado 10

32700 San José de las Lajas, Mayabeque (Cuba)

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Abstract del documento originale

Ricevuto: 20 Settembre 2016
Accettato: 06 giugno 2017
Pubblicato online: June 07, 2017
Data di pubblicazione: August 2017

Numero di pagine stampate: 7
Numero di figure: 4
Numero di tabelle: 1

ISSN: 1011-7571 (Print)
eISSN: 1423-0151 (Online)

Per ulteriori informazioni: https://www.karger.com/MPP

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