Antiretrovirale

Inibitori della trascrittasi inversaModifica

La trascrittasi inversa o trascrittasi inversa è un enzima virale che l’HIV richiede per replicarsi. L’inibizione di questo enzima impedisce lo sviluppo del DNA virale basato sul suo RNA. Ci sono tre classi:

Inibitori degli analoghi nucleosidiciModifica

Sono stati la prima classe di antiretrovirali sviluppati.

• Zidovudina: Precedentemente chiamata azidotimidina, il suo acronimo è AZT o ZDV ed è commercializzata come Retrovir® da GlaxoSmithKline (GSK); è un analogo della timidina

Primo antiretrovirale approvato dalla FDA, originariamente sviluppato nel 1964 e utilizzato in studi sul cancro durante gli anni ’70, ma abbandonato per mancanza di efficacia e tossicità. È stato approvato dalla FDA il 19 marzo 1987 come trattamento per l’AIDS. La mancanza di alternative per trattare l’AIDS ha portato alla sua rapida approvazione. È associato agli stessi effetti tossici del d4T, anche se impiega un po’ più tempo per produrli. Oggi tende ad essere usato sempre meno a causa di questi effetti.

• Didanosina: conosciuta anche con il suo acronimo ddI, nome commerciale: Videx®, Videx EC®, analogo dell’adenosina. Commercializzato da Bristol-Myers Squibb.

Secondo antiretrovirale approvato dalla FDA il 9 ottobre 1991. La didanosina è stata sviluppata con finanziamenti governativi, ma poiché il governo americano non era autorizzato a commercializzare il prodotto, ha concesso alla Bristol-Myers Squibb (BMS) un brevetto di 10 anni per la commercializzazione esclusiva come compresse Videx®. Alla fine del periodo, BMS ha riformulato Videx® come Videx EC® e lo ha brevettato. Poiché la didanosina è facilmente deteriorata dagli acidi dello stomaco, la formulazione originale utilizzava compresse masticabili con un composto neutralizzante. Queste compresse erano molto grandi e fragili, avevano un cattivo sapore e il composto neutralizzante provocava la diarrea. La nuova formulazione è una capsula più piccola, contenente microsfere rivestite. La FDA lo ha approvato per un dosaggio giornaliero. Oggi tende ad essere usato sempre meno, dato che i nuovi farmaci sono più efficaci e più sicuri.

• Zalcitabina: conosciuta anche con il suo acronimo ddC, dideossicitidina, nome commerciale: Hivid®, analogo della pirimidina.

Terzo antiretrovirale approvato dalla FDA il 19 giugno 1992 per la monoterapia, e nel 1996 per la combinazione con AZT. Non è stato praticamente utilizzato a causa della sua tossicità. Non più commercializzato in Spagna. Commercializzato da Roche.

• Stavudina: chiamata anche d4T. Nome commerciale: Zerit®, Zerit XR®, analogo della timidina.

Quarto antiretrovirale approvato dalla FDA il 24 giugno 1994 e nel 1996 per uso pediatrico. Una versione una volta al giorno è stata approvata nel 2001. Oggi è usato raramente a meno che non sia assolutamente necessario a causa degli effetti collaterali tossici. Commercializzato da Bristol-Myers Squibb.

• Lamivudina: chiamata anche 3TC. Nome commerciale: Epivir®, analogo della citidina.

Approvato dalla FDA il 17 novembre 1995 per la combinazione con AZT e nel 2002 in formulazione monogiornaliera. Commercializzato da GlaxoSmithKline. Dal 2010, quando il brevetto è scaduto nell’UE, esiste una versione generica di 3TC commercializzata in Spagna da Laboratorios Normon.

• Abacavir: chiamato anche ABC. Nome commerciale: Ziagen®, analogo della guanosina.

Approvato dalla FDA il 18 dicembre 1998, e dal Ministero della Sanità spagnolo nel 2000. Commercializzato da GlaxoSmithKline. Noto per essere implicato nelle reazioni di ipersensibilità associate a morte improvvisa in alcuni casi; tuttavia, un test genetico è stato sviluppato per prevedere in qualche misura la suscettibilità allo sviluppo di questa ipersensibilità, anche se questo test non è standardizzato o autorizzato dalle autorità sanitarie. Si stima che l’abacavir possa essere sicuro per circa il 90% dei pazienti, ma c’è un 10% di rischio di reazioni di ipersensibilità pericolose per la vita, specialmente se la dose completa viene data una volta al giorno. Provoca anche un aumento dei lipidi nel sangue. Gli ultimi dati presentati (CROI2008 e World AIDS Conference 2008) mostrano che l’uso di abacavir aumenta il rischio di problemi cardiovascolari (infarto miocardico). Il meccanismo con cui questo si verifica non è ancora noto, ma sembra che possa essere dovuto a un meccanismo infiammatorio, come l’uso di abacavir ha dimostrato di aumentare i livelli di alcuni marcatori indiretti di infiammazione, come la proteina C reattiva e l’interleuchina-6.

• Emtricitabina: chiamata anche FTC. Nome commerciale: Emtriva® (ex Coviracil), analogo della citidina.

Approvato dalla FDA il 2 luglio 2003. Commercializzato da Gilead Sciences. È simile al 3TC e c’è una resistenza incrociata tra i due. Ha una potenza maggiore del 3TC e un’emivita più lunga (circa 39 ore), il che significa che può essere somministrato in modo sicuro una volta al giorno e causa meno resistenza del 3TC. Approvato dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) nell’ottobre 2003. Disponibile in Spagna da settembre 2004.

• Festinavir: chiamato anche BMS-986001. Si tratta di un analogo della timidina di seconda generazione simile alla d4T ma senza i suoi problemi di tossicità.

Inizialmente sviluppato dall’Università di Yale (USA) e concesso in licenza alla biotech giapponese Oncolys BioPharma, nel dicembre 2010 Bristol-Myers Squibb ha acquisito i diritti di sviluppo e commercializzazione di questo farmaco.

• EFdA: (4′-ethynyl-2-fluoro-2′-deoxyadenosine) è un composto in sviluppo di proprietà di Merck inizialmente sviluppato dalla biotech giapponese Yasama Corporation ed è stato studiato con il sostegno di amFAR e del US National Institutes of Health. In un poster presentato al 19° Congresso IAS a Washington, l’EFdA ha dimostrato di avere un profilo di resistenza significativamente migliore del Tenofovir in vitro.

Inibitori non nucleosidici della trascrittasiModifica

• Nevirapina: nome commerciale: Viramune®

Primo di questa classe approvato dalla FDA il 21 giugno 1996 negli adulti e nel 1998 per uso pediatrico. Approvato in Spagna nel 1999. Commercializzato da Boehringer-Ingelheim.

• Delavirdine: nome commerciale: Rescriptor®

Approvato dalla FDA il 4 aprile 1997. Attualmente non è di uso comune, a causa di effetti collaterali avversi. Non approvato per l’uso in Europa.

• Efavirenz: nomi commerciali: Sustiva® e Stocrin®

Approvato dalla FDA il 21 settembre 1998. La Bristol-Myers Squibb commercializza Efavirenz con il nome di Sustiva® negli Stati Uniti, Regno Unito, Francia, Spagna, Germania, Italia e Irlanda. Merck & Co commercializza Efavirenz sotto il nome di Stocrin® nel resto del mondo. Sustiva è stato approvato in Spagna nel 2000. È uno dei componenti di Atripla® (tenofovir+emtricitabina+efavirenz), di Gilead Sciences e Bristol-Myers Squibb. Il brevetto è scaduto negli Stati Uniti e in Europa nel 2013, e dal 2016 sono disponibili i primi generici di Efavirenz, con un conseguente impatto benefico sul prezzo del trattamento antiretrovirale.

• Etravirina: nome commerciale: Intelence®

Commercializzato in Spagna da Janssen-Cilag. Approvato in Europa per l’uso in pazienti precedentemente trattati. Il brevetto di Intelence scadrà potenzialmente negli Stati Uniti nel 2021.

• Rilpivirina

Nome commerciale Edurant®. Di proprietà di Tibotec (J&J) e sarà commercializzato da Janssen-Cilag. Approvato dalla FDA statunitense nel maggio 2011. Approvato dall’EMA nel settembre 2011. Cabenuva® la combinazione di Rilpivirina con Cabotegravir è stata approvata dalla FDA nel gennaio 2021 come primo trattamento intramuscolare. La rilpivirina è stata paragonata all’efavirenz e ha dimostrato di avere meno effetti collaterali sul sistema nervoso centrale, ma, d’altra parte, ci sono stati più fallimenti del trattamento virologico tra i pazienti che assumevano rilpivirina rispetto all’efavirenz, soprattutto nei pazienti con carichi virali al basale di più di 100.000 copie/mL. È stato anche rilevato che una maggiore resistenza multi-farmaco è stata selezionata dopo il fallimento della rilpivirina, il che può compromettere il futuro del trattamento. Nonostante questi dati, è stato approvato dalle autorità sanitarie, ma solo in pazienti che iniziano il trattamento e che non hanno alte concentrazioni di virus, poiché il fallimento del trattamento comporterebbe il rischio di sviluppare resistenza ad altri potenziali trattamenti futuri. Una compressa di combinazione con tenofovir+emtricitabina+rilpivirina è anche approvata in collaborazione con Gilead. Quest’ultima compressa combinata sarà commercializzata da Gilead Sciences e si chiama Complera® negli Stati Uniti ed Eviplera® in Europa e ha le stesse restrizioni d’uso a causa della minore potenza della rilpivirina da sola.

• Doravirina: nome commerciale: Pifeltro®

È un inibitore non nucleosidico della trascrittasi della Merck. I dati di uno studio di fase I/IIa sono stati presentati al XX CROI (marzo 2013) in cui ha dimostrato una buona efficacia e tollerabilità dopo sette giorni di monoterapia. MK 1439 ha un diverso profilo di sicurezza e resistenza rispetto ad altri inibitori non nucleosidici della trascrittasi attualmente disponibili. È stato approvato per uso medico negli Stati Uniti nell’agosto 2018 e nell’UE nel novembre 2018 con il nome di Pifeltro.

Inibitori nucleosidici della trascrittasiModifica

Normalmente, gli analoghi nucleosidici sono convertiti nel corpo in nucleotidi, quindi saltare questo passaggio comporta una minore tossicità e diminuisce il tempo di latenza del farmaco.

• Tenofovir disoproxil fumarato: o tenofovir o TDF, nome commerciale: Viread®

Approvato il 26 ottobre 2001 negli USA. L’EMEA ne ha approvato l’uso nel febbraio 2002 per l’Unione Europea. Disponibile in Spagna dal 4 luglio 2002, il tenofovir è commercializzato da Gilead Sciences. Il tenofovir è uno dei componenti di Truvada® (tenofovir+emtricitabina) commercializzato da Gilead Sciences, di Atripla® (tenofovir+emtricitabina+efavirenz) commercializzato da Gilead Sciences e Bristol-Myers Squibb. L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) ha autorizzato l’uso di Viread® per il trattamento dell’epatite cronica B, in quanto ha attività contro il virus. La preoccupazione principale con il tenofovir è la potenziale tossicità a lungo termine per i reni e le ossa.

• Tenofovir alafenamide: o TAF. È un prodrug del tenofovir, di proprietà della Gilead Sciences. Viene dato una volta al giorno. Questa nuova formulazione risulta in meno tenofovir libero, il che dovrebbe ridurre gli effetti collaterali associati al TDF, specialmente la tossicità renale. È stato approvato per uso medico negli Stati Uniti nel novembre 2016 con il nome di Vemlidy.

• CMX 157: è un prodrug di tenofovir in sviluppo e di proprietà di Merck. Oltre ai vantaggi di una migliore consegna del farmaco attivo fornito da TAF, CMX 157 ha una farmacocinetica che permetterebbe la somministrazione una volta alla settimana.

Inibitori della proteasiModifica

La proteasi è un enzima richiesto dall’HIV per l’assemblaggio finale dei virioni, quindi la sua inibizione risulta nell’inibizione della replicazione virale.

• Saquinavir, commercializzato come Invirase® da Roche.

• Ritonavir, commercializzato come Norvir®, da Abbott.

Attualmente è usato in combinazione con tutti gli inibitori della proteasi a basse dosi (100 o 200 mg) come booster (non come antivirale), in quanto è un potente inibitore del citocromo P450, facendo sì che i livelli ematici degli inibitori della proteasi rimangano a livelli ottimali più a lungo. È un inibitore della proteasi con molti effetti avversi, ma deve essere dato a basse dosi con tutti gli inibitori della proteasi perché siano efficaci, l’unica eccezione è l’atazanavir.

• Indinavir, commercializzato come Crixivan® dalla Merck. Il brevetto sul Crixivan® scadrà provvisoriamente nel febbraio 2021.

• Nelfinavir, commercializzato come Viracept® dalla Roche.

• Amprenavir, nome commerciale: Agenerase® approvato il 15 aprile 1999. È stato commercializzato da GlaxoSmithKline. Richiedeva l’assunzione di otto capsule molto grandi due volte al giorno, quindi la produzione è stata interrotta il 31 dicembre 2004.

• Lopinavir, che è commercializzato come Kaletra®, sebbene includa anche basse dosi di ritonavir (Kaletra è una combinazione a dose fissa di lopinavir e ritonavir).

Kaletra è prodotto da Abbott Laboratories. È stato approvato dalla FDA per il trattamento dell’infezione da HIV negli adulti e nei bambini nel 2000. È disponibile in Spagna dal 2001. Uno svantaggio di Kaletra è che doveva essere conservato a temperature non superiori ai 25°C, il che è una difficoltà in molti paesi in via di sviluppo. Recentemente, Abbott ha sviluppato una nuova formulazione del farmaco (compresse), con lo stesso nome in Europa e negli Stati Uniti, con il nome commerciale Aluvia®. Nei paesi con un potere d’acquisto inferiore, le compresse non hanno questi problemi di conservazione. Il lopinavir è ora considerato un farmaco ampiamente sostituito dai più recenti inibitori della proteasi (atazanavir e darunavir)

• Atazanavir: nome commerciale: Reyataz®

Approvato il 20 giugno 2003. Commercializzato da Bristol-Myers Squibb. Primo inibitore della proteasi approvato per l’uso una volta al giorno. Sembra essere meno associato alla lipodistrofia e alla dislipidemia. Sembra non avere resistenza incrociata con altri inibitori della proteasi. In Europa approvato solo per l’uso combinato con ritonavir. Negli Stati Uniti, è approvato per l’uso senza ritonavir, rendendolo l’unico inibitore della proteasi che può essere somministrato non potenziato, evitando così gli effetti indesiderati del ritonavir e rendendolo più facile da prendere. Insieme al lopinavir, è l’inibitore della proteasi più collaudato, con studi clinici contro tutti gli altri farmaci, e nessuno ha dimostrato di essere più efficace o più sicuro dell’atazanavir, compresi i nuovi farmaci come l’elvitegravir/cobicistat che si pensava fossero più potenti. Sulla base della sua evidenza scientifica e del suo profilo di sicurezza ed efficacia, è il prodrug di scelta nel 2012 ed è riconosciuto come tale da numerose linee guida di pratica clinica in tutto il mondo.

• Fosamprenavir, nome commerciale: Lexiva® (USA) o Telzir® (Europa) prodrug di amprenavir

Approvato il 20 ottobre 2003. Disponibile in Spagna dal 2005. Commercializzato da GlaxoSmithKline. Nel corpo viene metabolizzato per formare amprenavir, che è il principio attivo. Si tratta in realtà di una versione a lento rilascio di amprenavir, che riduce il numero di compresse necessarie. Dovrebbe sempre essere somministrato con ritonavir come richiamo.

• Tipranavir o Aptivus® il suo nome commerciale. Commercializzato da Boehringer-Ingelheim. Nuovo inibitore della proteasi, efficace contro i virus resistenti ad altri

inibitori della proteasi. Attualmente usato raramente. Deve essere sempre somministrato con ritonavir.

• Darunavir o Prezista® , il suo nome commerciale. Efficace contro i virus resistenti ad altri inibitori della proteasi. Viene usato principalmente come componente della terapia di salvataggio, poiché il suo prezzo elevato non rende conveniente usarlo per iniziare il trattamento. Dovrebbe sempre essere assunto potenziato con ritonavir. Commercializzato da Janssen-Cilag in Spagna. Negli Stati Uniti è commercializzato da Tibotec. C’è solo uno studio clinico che studia l’uso di darunavir/ritonavir in pazienti che iniziano il trattamento, ed è contro lopinavir/ritonavir. A causa di questo, è attualmente considerato di avere meno prove per l’uso nel trattamento iniziale di atazanavir/ritonavir.

Inibitori dell’ingressoModifica

Impediscono l’ingresso virale nella cellula impedendo l’infezione delle cellule sane.

• Enfuvirtide o Fuzeon® , il suo nome commerciale. Somministrato per iniezione sottocutanea. Commercializzato da Roche. È un inibitore della fusione virus-cellula.

• Maraviroc o Selzentry® il suo nome commerciale negli USA o Celsentry® il suo nome commerciale in Europa. Precedentemente commercializzato da Pfizer e attualmente da ViiV Healthcare (la joint venture costituita dalle unità HIV di Pfizer e GSK).

È un inibitore del co-recettore CCR5 attivo solo contro l’HIV che ha tropismo per questo recettore. Non è attivo contro l’HIV con tropismo CXR4 o tropismo misto (CCR5/CXR4), il che richiede un test pre-trattamento chiamato test del tropismo. In passato, questo test veniva effettuato solo negli Stati Uniti in un laboratorio chiamato Monogram Bioscience, e i campioni dovevano essere inviati lì per le analisi. Oggi si usano tecniche di analisi genetica del virus simili agli studi di resistenza, che mostrano se il tropismo è R5 e quindi può essere trattato con maraviroc. Una terza possibilità si chiama analisi del DNA virale nei linfociti, che potrebbe essere usata nei pazienti con carica virale non rilevabile, ma il suo uso clinico non è ancora ben stabilito

Inibitori dell’integrasiModifica

Farmaci che impediscono l’azione dell’integrasi, selettivi solo per l’HIV-1. Sono potenti antiretrovirali e una certa efficacia è stata dimostrata in regimi senza analoghi nucleosidici, ma sempre in combinazione (ad esempio, inibitore della proteasi + inibitore dell’integrasi).

I regimi di trattamento con inibitori dell’integrasi comportano un recupero dei CD4 più rapido rispetto ad altri regimi. Questo, anche se positivo, non è chiaro se ha qualche beneficio clinico significativo.

• Raltegravir o Isentress® il suo nome commerciale. Viene somministrato per via orale due pillole al giorno. Disponibile in Spagna dal 2008. Commercializzato da Merck. A differenza degli altri inibitori dell’integrasi, non ha bisogno di essere somministrato con ritonavir, quindi è privo degli effetti avversi del ritonavir. La sua via di metabolismo è principalmente di glucuronidazione, quindi presenta poco rischio di interazione con farmaci che sono metabolizzati dalla via del citocromo P450 (ad esempio tubercolostatici, metadone, altri antiretrovirali, ecc.) In uno studio pubblicato nel 2013, il regime raltegravir+tenofovir/emtricitabina si è dimostrato superiore all’Atripla in termini di efficacia virologica e immunologica nell’analisi esplorativa dopo 5 anni di trattamento (J Acquir Immune Deficiency Syndr � Volume 63, Numero 1, 1 maggio 2013). Una nuova formulazione giornaliera è in sviluppo.
• Cabotegravir/rilpivirina o Cabenuva® , il suo nome commerciale. È un farmaco co-packaged che contiene cabotegravir e rilpivirina. Viene somministrato tramite un’iniezione intramuscolare una volta al mese, è il primo del suo genere ed è stato approvato dalla FDA nel gennaio 2021. Cabotegravir e rilpivirina devono essere assunti per via orale un mese prima di iniziare il trattamento per assicurare la tolleranza dell’organismo. Negli studi Cabenuva è stato ugualmente efficace come il regime della pillola orale. Il trattamento non comporterebbe un regime orale giornaliero ma iniezioni una volta al mese.

• Elvitegravir, da Gilead Sciences. Non è disponibile come farmaco autonomo. Attualmente (2012) approvato negli Stati Uniti come parte di una combinazione a dose fissa (Stribild, vedi sotto). In Europa è ancora in fase di valutazione. Viene somministrato per via orale come una singola pillola al giorno. Richiede la somministrazione con ritonavir come potenziatore, quindi non sarebbe esente dagli effetti avversi del ritonavir. Metabolizzato dal citocromo P450, quindi può interferire con i farmaci metabolizzati da questa via. Elvitegravir/cobicistat/TDF/FTC ha dimostrato di essere non-inferiore ad atazanavir/ritonavir/TDF/FTC e EFV/TDF/FTC nei pazienti che iniziano il trattamento.

• Dolutegravir, o Tivicay® di ViiV Healthcare. È un farmaco una volta al giorno e non richiede la co-somministrazione con ritonavir o altri booster. Viene metabolizzato attraverso la via del citocromo P450, con un conseguente rischio di interazioni farmaco-farmaco. Il farmaco si basa sull’inibizione dell’intergrase dell’HIV legandosi all’enzima e bloccandolo. Fa parte della lista dei farmaci essenziali dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).

Inibitori dell’adesioneModifica

La fase iniziale dell’infezione da HIV ha 3 fasi: in primo luogo, l’HIV si attacca alla cellula tramite il recettore CD4; in secondo luogo, si lega ai co-recettori (CCR5 o CXCR4); e infine, si fonde. Gli inibitori dell’adesione agiscono nella prima fase dell’infezione da HIV.

• Fostemsavir, Bristol-Myers Squibb. Farmaco attualmente in sviluppo clinico. Un prodrug del principio attivo noto anche come BMS 626529, si lega alla proteina gp-120 dell’HIV e blocca il suo legame ai recettori CD4, impedendo l’infezione da HIV della cellula. È in fase di studio per la somministrazione orale una volta al giorno. Gli studi di fase IIb sono stati completati nel 2015 e il reclutamento dei pazienti è iniziato per gli studi clinici di fase III, che dovrebbero iniziare nel settembre 2016.

Anticorpi monoclonali anti-CCR5Modifica

Gli anticorpi monoclonali anti-CCR5 sono anticorpi diretti contro questi co-recettori. Il principio è quello di mettere il recettore CCR5 davanti a cellule bianche di cavia che creeranno anticorpi diretti contro una frazione di questo antigene. Questi anticorpi non sono umani, per l’umanizzazione, la frazione costante dell’anticorpo sarà umanizzata con una frazione costante di una IgG umana.

Funzionano bloccando il legame della GP120 al recettore della cellula in modo che l’HIV non possa entrare nella cellula, la cellula rimarrà intatta e continuerà le sue normali funzioni. Questo offre un grande vantaggio, poiché gli attuali ARV agiscono all’interno della cellula quando l’HIV ha già infettato la cellula. Un altro vantaggio è che possono essere ben tollerati dal paziente con pochi o nessun effetto collaterale, in più verrebbero somministrati mensilmente.

Questi anticorpi non sono ancora sul mercato, ma la loro utilità terapeutica nel trattamento dell’HIV multiresistente ai farmaci, con tropismo al co-recettore CCR5, è allo studio.

Combinazioni fisseModifica

Una combinazione di diversi principi attivi in una singola compressa o capsula.

• Combivir® = AZT + 3TC

Approvato il 26 settembre 1997. Commercializzato da GlaxoSmithKline. Il suo problema principale è che causa lipodistrofia nella maggior parte dei pazienti dopo un uso continuato.

• Trizivir® = ABC + AZT + 3TC

Approvato il 15 novembre 2000. Commercializzato da GlaxoSmithKline. Attualmente considerato terapia subottimale.

• Kaletra® = Lopinavir + Ritonavir.

Approvato il 15 settembre 2000. Dimostra un’alta potenza, simile a Invirase (saquinavir) e spesso usato per la resistenza virale. Il suo problema sono gli effetti collaterali, specialmente l’aumento dei livelli di lipidi nel sangue. Commercializzato da Abbott.

• Kivexa® (nome europeo) o Epzicom® (nome USA) = ABC + 3TC

Approvato il 2 agosto 2004 per una somministrazione giornaliera. I suoi problemi principali sono le reazioni allergiche pericolose per la vita e l’aumento dei lipidi nel sangue. Commercializzato da GlaxoSmithKline.

• Truvada® = tenofovir + emtricitabina

Approvato il 2 agosto 2004 per una somministrazione giornaliera. Disponibile in Spagna dal 19 luglio 2006. Commercializzato da Gilead Sciences. È l’unica combinazione di nucleosidi raccomandata come preferita dalle linee guida di trattamento americane (DHHS HIV treatment guidelines, novembre 2008)

• Atripla® = tenofovir + emtricitabina + efavirenz

Approvato nel luglio 2006 negli USA per un dosaggio giornaliero. Negli Stati Uniti, commercializzato da Gilead Sciences e Bristol Myers Squibb. Approvato in Europa nel dicembre 2007. In Spagna, è disponibile da maggio 2008. Negli Stati Uniti, Spagna, Regno Unito, Germania, Italia, Irlanda e Francia, i titolari dell’autorizzazione sono Gilead Sciences e Bristol Myers Squibb. Nel resto del mondo, Gilead Sciences e Merck Co.

• Complera® / Eviplera® = tenofovir + emtricitabina + rilpivirina

Approvata nel 2011 negli USA (Complera) e in Europa (Eviplera). (Complera) e in Europa (Eviplera) per un dosaggio giornaliero. Solo nei pazienti che iniziano il trattamento con una bassa carica virale a causa del rischio maggiore di fallimento del trattamento rispetto all’Atripla. Commercializzato da Gilead Sciences.

• Stribild® = tenofovir + emtricitabina + elvitegravir + cobicistat

approvato nel 2012 negli Stati Uniti per il dosaggio giornaliero (noto come Quad prima dell’approvazione, commercializzato da Gilead Sciences). Il suo uso è raccomandato dal Dipartimento della Salute degli Stati Uniti come trattamento alternativo (non preferito) nei pazienti naïve, a causa dei dati limitati nelle donne e nei pazienti con malattia avanzata, e che hanno conservato la funzione renale a causa del possibile effetto renale di due dei suoi componenti (tenofovir e cobicistat).

• Triumeq® = abacavir + lamivudina + dolutegravir

È un farmaco da assumere una volta al giorno per i pazienti che non sono ipersensibili all’abacavir. È stato approvato negli Stati Uniti nell’agosto 2014 ed è commercializzato da ViiV Healthcare.

• Genvoya® = elvitegravir + cobicistat + emtricitabina + tenofovir

Approvata nel 2014 è una combinazione di 4 farmaci, con la novità di introdurre una nuova versione di tenofovir (tenofovir alafenamide), che ha meno impatto sulle funzioni renali e ossee dei pazienti. Il farmaco è prodotto dalla Gilead Pharmaceuticals.

Ci sono anche due combinazioni di inibitori della proteasi a dose fissa in sviluppo: atazanavir+cobicistat (Bristol-Myers Squibb) e darunavir+cobicistat (Tibotec).

Queste combinazioni offrono la comodità di un numero ridotto di pillole, ma purtroppo non tutti i pazienti possono prenderle a causa delle caratteristiche del virus o dell’intolleranza. Allo stesso modo, con l’emergere dei farmaci antiretrovirali generici, a seconda del prezzo di queste combinazioni, il loro uso potrebbe non essere giustificato a causa di un profilo costo-efficacia sfavorevole. Inoltre, tutte queste combinazioni includono analoghi nucleosidici tra i loro componenti, che hanno effetti collaterali a lungo termine come l’insufficienza renale, la possibile tossicità ossea o l’aumento del rischio cardiovascolare; pertanto, si stanno studiando combinazioni senza tenofovir o abacavir (ad esempio LPV/r+). Pertanto, si stanno studiando combinazioni senza tenofovir o abacavir (ad esempio LPV/r+3TC o ATV/r+3TC) o anche completamente prive di analoghi nucleosidici (ad esempio DRV/r+RAL; ATV/r+RAL; ATV/r+MVC, ecc.).

Potenziatori sinergiciModifica

Non hanno attività antivirale da soli, ma potenziano gli effetti degli antivirali. Non comunemente usato.

• Idrossiurea, (HU) usata per l’anemia falciforme e altri disturbi ematologici.

Potenzia ddI, e in misura minore AZT e ddC. Forse perché prolunga la crescita delle cellule in fase S che aiuta gli antiretrovirali a rimanere più a lungo nella cellula. Inibisce anche la ribonucleotide reduttasi portando a un maggiore assorbimento di ddI, AZT o ddC. HU può causare soppressione del midollo osseo e pancreatite. Ci sono raccomandazioni contro l’uso dell’HU.

• Resveratrolo (RV), un prodotto naturale presente nell’uva (Vitis vinifera) e in altre piante.

Potenzia il ddI e, in misura minore, l’AZT e il ddC in vitro. Meccanismo simile a quello di HU. La RV è meglio tollerata e ha un tasso inferiore di effetti avversi.

• L’acido micofenolico è un inibitore dell’inosina deidrogenasi.

Potenzia l’abacavir ma riduce l’effetto di AZT e ad4T. È approvato per l’uso nel trapianto di organi come micofenolato mofetile, nome commerciale CellCept®. Ci sono prove di una possibile attività contro l’epatite C, il che lo rende di particolare interesse nella gestione dei pazienti co-infetti da HIV ed epatite C.

• Succo di pompelmo o estratto di pompelmo prodotto naturale.

Il succo di pompelmo può inibire l’enzima CYP3A4 nel tratto gastrointestinale, ma non nel sangue. La somministrazione di succo prima dell’assunzione di inibitori della proteasi può aumentare la loro biodisponibilità.

• Leflunomide: nome commerciale: Arava®

Potenza AZT, simile a HU, RV e acido micofenolico.