Anzemet Compresse

FARMACOLOGIA CLINICA

Dolasetron mesilato e il suo metabolita attivo, hydrodolasetron (MDL 74,156), sono antagonisti selettivi dei recettori della serotonina 5-HT3 che non hanno dimostrato di avere attività su altri recettori noti della serotonina e con bassa affinità per i recettori della dopamina. I recettori della serotonina 5-HT3 sono situati sui terminali nervosi del vago in periferia e centralmente nella zona di attivazione dei chemorecettori dell’area postrema. Si pensa che gli agenti chemioterapici producano nausea e vomito rilasciando serotonina dalle cellule enterocromaffini dell’intestino tenue, e che la serotonina rilasciata attivi poi i recettori 5-HT3 situati sugli efferenti vagali per avviare il riflesso del vomito.

In volontari sani (N=64), dolasetron mesilato in singole dosi endovenose fino a 5 mg/kg prodotto alcun effetto sulla dimensione della pupilla o cambiamenti significativi in tracciati EEG. I risultati dei test neuropsichiatrici hanno rivelato che il mesilato di dolasetron non ha alterato l’umore o la concentrazione. Dosi multiple di dolasetron non hanno avuto effetto sul transito del colon nell’uomo. Dolasetron non ha effetto sulle concentrazioni plasmatiche di prolattina.

Effetti sull’elettrocardiogramma

L’intervallo QTcF è stato valutato in uno studio crossover controllato randomizzato, placebo e attivo (moxifloxacina 400 mg una volta al giorno) in 80 adulti sani, con 14 misurazioni in 24 ore al 4° giorno. Le massime differenze medie (95% limite di confidenza superiore) nel QTcF rispetto al placebo dopo la correzione della linea di base sono state 14,1 (16,1) e 36,6 (38,6) ms per 100 mg e 300 mg di ANZEMET, somministrati per via endovenosa, rispettivamente.ANZEMET 300 mg una volta al giorno ha determinato valori medi di Cmax di dolasetron mesilato e del suo metabolita attivo hydrodolasetron circa 3 volte superiori il giorno 4 rispetto a quelli osservati con la dose terapeutica di 100 mg di ANZEMET.

In base all’analisi esposizione-risposta in volontari sani, i prolungamenti dell’intervallo QTc sembrano essere associati alle concentrazioni di hydrodolasetron. Usando la relazione esposizione-risposta stabilita, l’aumento medio previsto (intervallo superiore di previsione al 95%) negli intervalli QTcF erano 16,0 (17,1) e 17,9 (19,1) ms per i soggetti renalmente compromessi e più anziani dopo una dose orale di 100 mg.

Nello studio completo QT, il prolungamento dipendente dall’esposizione dell’intervallo PR e QRS è stato notato anche in soggetti sani che ricevevanoANZEMET. La massima differenza media (95% di confidenza superiore) di PR daplacebo dopo la correzione della linea di base era 9,8 (11,6) ms e 33,1 (34,9) ms per 100 mg e 300 mg di ANZEMET, rispettivamente. La massima differenza media (95%upper confidence bound) nel QRS dal placebo dopo la correzione della linea di base è stata di 3,5 (4,5) ms e 13 (14,5) ms per 100 mg e supraterapeutico 300 mg ANZEMET, rispettivamente. Più di un quarto dei soggetti trattati con la dose di 300 mg ha avuto un PR assoluto oltre 200 ms e un QRS assoluto di oltre 110 ms dopo il trattamento. Un cambiamento dal basale ≥ 25% è stato notato in diversi di questi soggetti. (vedi AVVERTENZE)

Farmacocinetica nell’uomo

Dolasetron orale è ben assorbito, anche se il farmaco genitore è raramente rilevato nel plasma a causa del rapido e completo metabolismo nella specie più clinicamente rilevante, idrodolasetron.

La riduzione di dolasetron a idrodolasetron è mediata da un enzima onnipresente, la carbonil reduttasi. Il citocromo P-450 (CYP)2D6 è principalmente responsabile della successiva idrossilazione dell’idrodolasetron e sia il CYP3A che la monoossigenasi della flavina sono responsabili della N-ossidazione dell’idrodolasetron.

L’idrodolasetron viene escreto immutato nelle urine (61,0% della dose orale somministrata). Altri metaboliti urinari includono glucuronidi idrossilati e N-ossido.

Hydrodolasetron appare rapidamente nel plasma, con una concentrazione massima che si verifica circa 1 ora dopo la somministrazione, ed è eliminato con un’emivita media di 8,1 ore (%CV=18%) e una clearance apparente di 13,4mL/min/kg (%CV=29%) in 30 adulti. La biodisponibilità assoluta apparente di oraldolasetron, determinata dal principale metabolita attivo idrodolasetron, è approssimativamente del 75%. Il dolasetron somministrato per via endovenosa e le compresse sono bioequivalenti. Il cibo non influenza la biodisponibilità di dolasetron preso per bocca.

Hydrodolasetron viene eliminato per vie multiple, compresa l’escrezione renale e, dopo il metabolismo, principalmente, la glucuronidazione e l’idrossilazione. Due terzi della dose somministrata vengono recuperati nelle urine e un terzo nelle feci. Hydrodolasetron è ampiamente distribuito nel bodywith un volume medio apparente di distribuzione di 5,8 L/kg (%CV=25%, N=24) inadults.

Sessantanove al 77% di hydrodolasetron è legato a plasmaprotein. In uno studio con dolasetron marcato con 14C, la distribuzione della radioattività alle cellule del sangue non era estesa. Circa il 50% dell’idrodolasetron è legato alla glicoproteina α1-acido. La farmacocinetica dell’idrodolasetron è lineare e simile in uomini e donne.

La farmacocinetica dell’idrodolasetron, in speciali e mirate popolazioni di pazienti dopo la somministrazione orale di dolasetron, è riassunta nella tabella 1. La farmacocinetica dell’idrodolasetron è simile in volontari sani (giovani e anziani) e in pazienti adulti con cancro che ricevono agenti chemioterapici. La clearance apparente dopo la somministrazione orale di idrodolasetron è approssimativamente 1,6-3,4 volte più alta nei bambini e negli adolescenti che negli adulti. La clearance dopo la somministrazione orale di idrodolasetron non è influenzata dall’età nei pazienti adulti affetti da cancro. La clearance orale apparente di idrodolasetron diminuisce del 42% con grave compromissione epatica e del 44% con grave compromissione renale. Nessun aggiustamento della dose è necessario per i pazienti con insufficienza renale o anziani, tuttavia si raccomanda il monitoraggio dell’ECG (vedere AVVERTENZE e PRECAUZIONI, Uso geriatrico). Nessun aggiustamento della dose è raccomandato per i pazienti con insufficienza epatica.

La farmacocinetica di ANZEMET compresse non è stata studiata nella popolazione pediatrica. Tuttavia, i seguenti dati farmacocinetici sono disponibili sull’iniezione endovenosa di ANZEMET somministrata per via orale ai bambini.

Trentadue pazienti pediatrici affetti da cancro di età compresa tra 3 e 11 anni (N=19) e tra 12 e 17 anni (N=13), hanno ricevuto 0,6, 1,2, o 1,8 mg/kg di ANZEMETINjection diluito con succo di mela o di mela-uva e somministrato per via orale. In questo studio, le clearance apparenti medie di hydrodolasetron erano 3 volte maggiori nel gruppo pediatrico più giovane e 1,8 volte maggiori nel gruppo oldpediatric rispetto a quelle osservate nei volontari adulti sani. In questo spettro di pazienti pediatrici, le concentrazioni plasmatiche massime erano da 0,6 a 0,7 volte quelle osservate negli adulti sani che ricevono dosi simili.

Per 12 pazienti pediatrici, di età compresa tra 2 e 12 anni che ricevono1.2 mg/kg di ANZEMET Injection diluito in succo di mela o di mela-uva e somministrato per via orale, la clearance apparente media era maggiore del 34% e l’emivita era più corta del 21% rispetto agli adulti sani che ricevevano la stessa dose.

La tabella sottostante riassume i dati farmacocinetici di più popolazioni. Si prega di notare che le dosi studiate possono aver superato la dose massima raccomandata.

Tabella 1: Valori farmacocinetici per l’idrodolasetron plasmatico in seguito alla somministrazione orale di ANZEMET*

Studi clinici

ANZEMET orale alla dose di 100 mg previene la nausea e il vomito associati alla terapia oncologica moderatamente emetogena come dimostrato dai dati di efficacia a 24 ore di due studi in doppio cieco. L’efficacia è stata basata sulla risposta completa (cioè, nessun vomito, nessun farmaco di salvataggio).

Il primo studio randomizzato, in doppio cieco, ha confrontato dosi di ANZEMET monoorali di 25, 50, 100 e 200 mg in 60 uomini e 259 donne malati di cancro che ricevevano ciclofosfamide e/o doxorubicina. C’era una differenza nostatisticamente significativa nella risposta completa tra la dose di 100 mg e 200 mg. I risultati sono riassunti nella tabella 2.

Tabella 2: Prevenzione della nausea e del vomito indotti dalla chemioterapia moderatamente emetogena

Un altro studio ha anche confrontato singole dosi orali di ANZEMET di 25, 50, 100 e 200 mg in 307 pazienti sottoposti a chemioterapia moderatamente emetogena. In questo studio, la dose di 100 mg di ANZEMET ha dato un tasso di risposta completa del 73%.