APEX

Domanda clinica

Tra i pazienti acutamente malati di medicina, la tromboprofilassi estesa con betrixaban riduce il tasso di TEV rispetto all’enoxaparina?

Bottom Line

Tra i pazienti affetti da malattie acute, il betrixaban a durata prolungata per 35-42 giorni non ha ridotto l’endpoint primario di TVP prossimale asintomatica o di TEV sintomatica rispetto a un regime standard di enoxaparina per 6-14 giorni.

Punti principali

I pazienti affetti da malattie acute sono a un rischio maggiore di TEV durante il ricovero e dopo la dimissione. Studi randomizzati controllati con placebo, tra cui MEDENOX, PREVENT e ARTEMIS, hanno dimostrato la promessa della tromboprofilassi in ospedale con LMWH, con una riduzione del rischio relativo del 45-63%. Tuttavia, i pazienti affetti da patologie mediche possono rimanere a rischio di TEV durante il periodo successivo alla dimissione, con ben il 56,6% di tutti gli eventi TEV che si verificano dopo la dimissione dall’ospedale. Studi come MAGELLAN indicano che la profilassi estesa del TEV con rivaroxaban può ridurre i tassi di TEV ricorrenti a spese di un eccesso di sanguinamento rispetto alla profilassi del TEV con enoxaparina di tipo standard. Non è chiaro se l’anticoagulazione estesa con un altro DOAC possa essere efficace senza aumentare il rischio di sanguinamento clinicamente significativo.

Lo studio Acute Medically Ill VTE Prevention With Extended Duration Betrixaban (APEX) ha randomizzato 7.513 pazienti ospedalizzati acutamente malati a rischio di TEV in un rapporto 1:1 a betrixaban (un inibitore orale del fattore Xa) per 35-42 giorni o enoxaparina per 6-14 giorni. Una procedura sequenziale di gate-keeping è stata eseguita per confrontare l’efficacia di betrixaban con enoxaparina in tre coorti progressivamente inclusive: pazienti con un elevato livello di D-dimero (coorte 1), pazienti con un elevato livello di D-dimero o età ≥75 anni (coorte 2), e tutti i pazienti arruolati (popolazione complessiva). L’insolito piano statistico dello studio prevedeva che se qualsiasi analisi delle differenze tra gruppi non avesse raggiunto la significatività statistica, allora le altre analisi sarebbero state considerate esplorative. Nella coorte 1, non c’è stata alcuna differenza significativa nell’endpoint primario tra betrixaban a durata estesa ed enoxaparina a durata standard (6,9% vs. 8,5%; P=0,054). Di conseguenza, le analisi delle altre due coorti sono diventate esplorative. In queste coorti, i risultati hanno favorito betrixaban con un modesto miglioramento nella coorte 2 (5,6% vs. 7,1%; P=0,03) e nella popolazione complessiva (5,3% vs. 7,0%; P=0,006). Ma di nuovo, come risultato del piano statistico prespecificato, queste devono essere interpretate come analisi esplorative. I tassi di sanguinamento maggiore erano simili (0,7% vs. 0,6%; P=0,55). Gli autori concludono che il betrixaban a durata prolungata non migliora i tassi dell’endpoint primario di efficacia tra i pazienti affetti da malattie mediche con un D-dimero elevato, ma che le analisi esplorative suggeriscono che il betrixaban può beneficiare alcuni sottogruppi.

Le limitazioni di questo studio includono il suo piano di analisi statistica atipico, i dati ultrasonografici mancanti nel 15% dei pazienti e l’uso di un endpoint primario composito che includeva eventi TEV asintomatici di incerta rilevanza clinica. Ciononostante, il betrixaban è stato approvato dalla FDA nel giugno 2017 per la profilassi estesa del TEV nei pazienti ospedalizzati malati di mente sulla base di questo studio. Come previsto, questo ha generato controversie, dato che betrixaban è uno dei soli farmaci approvati dalla FDA sulla base di uno studio che non è riuscito a soddisfare il suo endpoint primario. In contrasto con la FDA, il NICE britannico ha negato l’autorizzazione alla commercializzazione di betrixaban sulla base del fallimento di questo studio per soddisfare il suo endpoint primario.

Guidelines

A partire da ottobre 2018, non sono state pubblicate linee guida che riflettono i risultati di questo studio.

Design

• Studio multicentrico, prospettico, randomizzato, in doppio cieco, a doppio ciuccio, controllato attivamente, di fase 3
• N=7513 randomizzati in un rapporto 1:1 (N=7441 inclusi nella popolazione intention-to-trattare la popolazione)
  • Betrixaban (n=3721)
    • Coorte 1 (n=1914)
    • Coorte 2 (n=2842)
    • Popolazione complessiva (n=3112)
  • Enoxaparina (n=3720)
    • Coorte 1 (n=1956)
    • Coorte 2 (n=2893)
    • Popolazione complessiva (n=3174)
• Setting: 460 siti in 35 paesi
• Iscrizione: 2012-2015
• Follow-up: 30±5 giorni dopo la valutazione al giorno 42
• Analisi: Una procedura sequenziale, gate-keeping è stata eseguita per testare il risultato primario di efficacia nelle seguenti coorti:
  • Coorte 1: pazienti con un elevato livello di D-dimero (≥ 2x limite superiore del range normale)
  • Coorte 2: pazienti con un elevato livello di D-dimero o età ≥ 75 anni
  • Popolazione complessiva: pazienti nella popolazione mITT con tutti gli endpoint valutabili
• Risultato primario:
  • Efficacia: Un composto di
    • Trombosi prossimale profonda asintomatica tra il giorno 32 e il giorno 47
    • Trombosi profonda prossimale o distale sintomatica tra il giorno 1 e il giorno 42
    • Embolia polmonare sintomatica non fatale tra il giorno 1 e il giorno 42
    • Morte per tromboembolia venosa tra il giorno 1 e il giorno 42
  • Sicurezza: Sanguinamento maggiore in qualsiasi momento fino a 7 giorni dopo la sospensione di tutti i farmaci dello studio

Popolazione

Criteri di esclusione

• Ricoverato con una delle seguenti condizioni:
  • Insufficienza cardiaca acutamente scompensata con precedente insufficienza cardiaca cronica sintomatica
  • Insufficienza respiratoria acuta con malattia polmonare cronica sintomatica
  • Infezione acuta senza shock settico
  • Disturbo reumatico acuto
  • Ictus ischemico acuto con emiparesi/paralisi degli arti inferiori
• Fattori di rischio di ammissibilità:
  • Età ≥ 75 anni
  • Età 60-74 anni con D-dimero elevato
  • Età 40-59 anni con D-dimero elevato e storia di TEV o cancro
• Immobilità:
  • ≥ 24 ore di immobilità grave osservata o prevista
  • Immobilità grave o moderata osservata o prevista per ≥ 3 giorni aggiuntivi
• Previsti ≥ 3 giorni di ricovero

Criteri di esclusione

• Una condizione che richiede anticoagulazione prolungata o antipiastrine
• Sanguinamento attivo o ad alto rischio di sanguinamento
• Controindicazione alla terapia anticoagulante
• Condizioni generali in cui i soggetti non sono adatti a partecipare allo studio

Caratteristiche di base

I confronti sono betrixaban vs. enoxaparin

• Demografia:
  • Età: 76,6 vs. 76,2 anni
  • Maschio: 45,4% vs. 45,8%
• Indice di massa corporea: 29,21 vs. 29,54
• Durata del ricovero: 10 (7-14) vs. 10 (8-14) giorni
• Concomitante inibitore della P-glicoproteina: 18,0% vs. 17,3%
• Precedente tromboprofilassi ≤ 96 h: 51,3% vs. 50,1%
• Condizione medica acuta:
  • Insufficienza cardiaca: 44,6% vs. 44,5%
  • Infezione: 29,6% vs. 28,2%
  • Insufficienza respiratoria: 11,9% vs. 12,6%
  • Ictus ischemico: 10,9% vs. 11,5%
  • Disturbo reumatico: 2,9% vs. 3,1%
• Fattore di rischio per VTE:
  • Livello di D-dimero ≥ 2× ULN: 62,3% vs. 62,1%
  • Età ≥ 75 anni: 68,5% vs. 67,0%
  • Storia di cancro: 12,4% vs. 11,8%
  • Storia di TEV: 8,3% vs. 7,9%
  • Storia di insufficienza cardiaca NYHA classe III-IV: 22,7% vs. 23,0%
  • Malattia infettiva acuta concorrente: 16,0% vs. 16,5%
  • Varicosità gravi: 18,7% vs. 18,4%
  • Terapia ormonale sostitutiva: 1,1% vs. 0,8%
  • Trombofilia ereditaria o acquisita: <0,1% vs. 0.1%

Interventi

• Per pazienti senza grave insufficienza renale (CrCl ≥ 15 a < 30 mL/min) o uso concomitante di un forte inibitore della P-gp:
  • Dopo una dose iniziale di due capsule da 80 mg di betrixaban o placebo, i partecipanti sono stati randomizzati a:
    • Betrixaban: 80 mg PO una volta al giorno per 35-42 giorni più enoxaparina placebo una volta al giorno per 10±4 giorni
    • Enoxaparina: 40 mg SC una volta al giorno per 10±4 giorni e betrixaban placebo una volta al giorno per 35-42 giorni
• Per pazienti con grave insufficienza renale (CrCl ≥ 15 a < 30 mL/min):
  • Dopo una dose iniziale di due capsule da 40 mg di betrixaban o placebo, i partecipanti sono stati randomizzati a:
    • Betrixaban: 40 mg PO una volta al giorno per 35-42 giorni più enoxaparina placebo una volta al giorno per 10±4 giorni
    • Enoxaparina: 20 mg SC una volta al giorno per 10±4 giorni e betrixaban placebo una volta al giorno per 35-42 giorni
• Per pazienti che stanno ricevendo un forte inibitore della P-gp:
  • Dopo una dose iniziale di due capsule da 40 mg di betrixaban o placebo, i partecipanti sono stati randomizzati a:
    • Betrixaban: 40 mg PO una volta al giorno per 35-42 giorni più enoxaparina placebo una volta al giorno per 10±4 giorni
    • Enoxaparina: 40 mg SC una volta al giorno per 10±4 giorni e betrixaban placebo una volta al giorno per 35-42 giorni

Outcomes

I confronti sono betrixaban vs. enoxaparin

Esito primario

TEV (composito di TVP prossimale asintomatica, TVP prossimale o distale sintomatica, EP sintomatica non fatale o morte legata a TVP) Coorte 1 6,9% vs. 8,5% (RR 0,81; 95% CI 0,65-1,00; P=0.054) Coorte 2 5,6% vs. 7,1% (RR 0,80; 95% CI 0,66-0,98; P=0,03) Popolazione complessiva 5,3% vs. 7,0% (RR 0,76; 95% CI 0,63-0,92; P=0,006)

esiti secondari

TEV sintomatico Coorte 1 1,3% vs. 1,9% (RR 0,67; 95% CI 0,42-1,07; P=0,09) Coorte 2 1,0% vs. 1.4% (RR 0,71; 95% CI 0,46-1,09; P=0,11) Popolazione complessiva 0,9% vs. 1,5% (RR 0,64; 95% CI 0,42-0,98; P=0,04) Risultato primario di efficacia più morte per qualsiasi causa Coorte 1 11,5% vs. 12,9% (RR 0,89; 95% CI 0,75-1,05; P=0,16) Coorte 2 9,8% vs. 10,9% (RR 0,90; 95% CI 0,77-1.04; P=0,15) Popolazione complessiva 9,2% vs. 10,8% (RR 0,85; 95% CI 0,73-0,98; P=0,02) Beneficio clinico netto (composto di TEV e sanguinamento maggiore) Coorte 1 7,4% vs. 8,9% (RR 0,82; 95% CI 0,66-1,01; P=0,07) Coorte 2 6,1% vs. 7,4% (RR 0,82; 95% CI 0,68-1,00; P=0.05) Popolazione complessiva 5,8% vs. 7,3% (RR 0,78; 95% CI 0,65-0,95; P=0,01)

Esiti di sicurezza

Sanguinamento maggiore Coorte 1 0,6% vs. 0,7% (RR 0,88; 95% CI 0,44-1,76; P=0,72) Coorte 2 0,7% vs. 0,6% (RR 1,19; 95% CI 0,66-2,11; P=0,56) Popolazione complessiva di sicurezza 0,7% vs. 0.6% (RR 1,19; 95% CI 0,67-2,12; P=0,55) Sanguinamento maggiore o non maggiore clinicamente rilevante Coorte 1 3,1% vs. 1,9% (RR 1,64; 95% CI 1,13-2,37; P=0,009) Coorte 2 3,2% vs. 1,7% (RR 1,89; 95% CI 1,38-2,59; P<0,001) Popolazione di sicurezza complessiva 3,1% vs. 1,6% (RR 1,97; 95% CI 1.44-2,68; P<0,001)

Analisi dei sottogruppi

Non ci sono state interazioni significative tra il regime di studio e i sottogruppi.

Eventi avversi

Qualsiasi evento avverso 54,0% vs. 52,0% Evento avverso grave 17,7% vs. 16,6% Morte Qualsiasi causa: 5,7% vs. 5,8% Emorragia: <0,1% vs. <0,1% TEV: 0,4% vs. 0,7% Insufficienza cardiaca o shock cardiogeno: 1,1% vs. 1,5% Disturbo aritmico: 0,0% vs. <0,1% MI: 0,3% vs. 0,2% Ictus ischemico: 0,6% vs. 0,8% Causa non cardiovascolare: 2,6% vs. 2,0% Causa indeterminata o sconosciuta: 0,6% vs. 0,5% Ictus Qualsiasi ictus: 0,6% vs. 1,1% Ictus ischemico: 0,5% vs. 0,9%

Criticità

• Circa il 15% dei pazienti arruolati aveva un’ecografia mancante o non valutabile e non sono stati inclusi nell’analisi di efficacia principale.
• Lo studio ha escluso i soggetti che richiedevano un’anticoagulazione prolungata o una doppia terapia antipiastrinica, che erano ad alto rischio di sanguinamento, che avevano disfunzioni epatiche o che avevano una grave insufficienza renale (CrCl 15-29 ml/min) e richiedevano l’uso concomitante di un inibitore della P-gp. Il beneficio-danno del betrixaban rispetto all’enoxaparina in questi pazienti rimane poco chiaro.

Finanziamento

• Lo studio è stato finanziato da Portola Pharmaceuticals.
• I dati sono stati raccolti da Pharmaceutical Product Development, Duke Clinical Research Institute e Percutaneous-Pharmacologic Endoluminal Revascularization for Unstable Syndromes Evaluation (PERFUSE).

Altra lettura

1. Turpie AG & Profilassi della trombosi nel paziente medico acutamente malato: intuizioni dalla profilassi nei pazienti MEDical con ENOXaparin (MEDENOX) trial. Am. J. Cardiol. 2000. 86:48M-52M.
2. Leizorovicz A et al. Randomized, placebo-controlled trial of dalteparin for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Circolazione 2004. 110:874-9.
3. Cohen AT et al. Efficacia e sicurezza del fondaparinux per la prevenzione del tromboembolismo venoso in pazienti medici anziani acuti: studio randomizzato controllato con placebo. BMJ 2006. 332:325-9.
4. Amin AN et al. Durata del rischio di tromboembolismo venoso attraverso un continuum in pazienti ospedalizzati malati medici. J Hosp Med 2012. 7:231-8.