Aplastic anemia pathophysiology

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Editore-Responsabile: C. Michael Gibson, M.S., M.D. ; Associate Editor(s)-In-Chief: Priyamvada Singh, M.D. Nazia Fuad M.D.

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Panoramica

Il midollo osseo è un tessuto spugnoso, che si trova all’interno delle porzioni spugnose o cancellose delle ossa. È altamente vascolarizzato e riccamente innervato Il midollo osseo è il sito primario dell’emopoiesi ed è composto da cellule ematopoietiche, tessuto adiposo midollare e cellule stromali. La caratteristica più difensiva nella fisiopatologia dell’anemia aplastica è la perdita di cellule staminali ematopoietiche. Può essere sotto forma di fallimento ematopoietico o di distruzione immunomediata del midollo osseo. Farmaci, sostanze chimiche, virus e diversi tipi di mutazioni cambiano l’aspetto immunologico delle CSE con conseguente distruzione autoimmune delle cellule del midollo. L’AA può svilupparsi gradualmente in altri disordini ematologici che includono l’emoglobinuria parossistica notturna, le sindromi mielodisplastiche e la leucemia mieloide acuta.) L’evoluzione clonale nell’AA può avvenire a causa di mutazioni o anomalie citogenetiche. I geni che si trovano comunemente mutati sono DMNT3A, ASXL1, BCOR, BCORL1, PIGA.

Patofisiologia

Fisiologia

La normale fisiologia del midollo osseo può essere intesa come segue:

• Il midollo osseo è un tessuto spugnoso, che si trova all’interno delle porzioni spugnose o cancellose delle ossa
• E’ altamente vascolarizzato e riccamente innervato
• Il midollo osseo è il sito primario dell’emopoiesi.
• È composto da cellule ematopoietiche, tessuto adiposo midollare e cellule stromali.
• Le cellule staminali ematopoietiche (HSC) del midollo osseo sono la fonte di tutte le cellule mature del sangue periferico e dei tessuti e sono multipotenti.
• Le HSC sono riconosciute e isolate secondo il loro immunofenotipo.
• Le HSC costituiscono una piccola popolazione all’interno della frazione CD34+/CD38 delle cellule del midollo osseo.
• L’emopoiesi è controllata da vari meccanismi di regolazione, compresi i fattori di crescita.
• La normale struttura del midollo osseo può essere danneggiata o spostata dall’anemia aplastica, dai tumori maligni o dalle infezioni.
• Questo porta alla diminuzione della produzione di cellule del sangue e delle piastrine.

Patogenesi

La caratteristica più defenitiva nella fisiopatologia dell’anemia aplastica è la perdita di cellule staminali ematopoietiche.

I meccanismi fisiopatologici che portano alla perdita delle CSE e causano l’anemia aplastica includono:

Fallimento ematopoietico

• Le cellule CD34 sono quasi assenti nell’anemia aplastica.
• Le cellule progenitrici capaci di formare eritroidi, mieloidi e megacariociti sono fortemente ridotte.
• Le cellule ematopoietiche primitive che sono strettamente legate alle cellule staminali sono costantemente carenti.
• I globuli bianchi nell’anemia aplastica hanno telomeri corti.
• I telomeri sono ripetizioni alla fine del cromosoma eucariotico e sono essenziali per la protezione dei cromosomi e la replicazione completa del DNA.

Distruzione del midollo da parte delle cellule T mediata da agenti immunitari

• • Farmaci, sostanze chimiche, virus, e diversi tipi di mutazioni cambiano l’aspetto immunologico delle CSE con conseguente distruzione autoimmune delle cellule del midollo.
  • Nei pazienti con anemia aplastica acquisita, i linfociti sono responsabili della distruzione delle cellule ematopoietiche.
  • Queste cellule T producono un fattore inibitorio, interferoni, fattore di necrosi tumorale e interleuchina-2, con conseguente morte delle cellule ematopoietiche per apoptosi.
  • I linfociti T regolatori CD4+CD25+FOXP3+ sono carenti in questi pazienti, come si vede in altre condizioni autoimmuni.
  • La carenza di questi linfociti T regolatori provoca un aumento dei livelli di proteina T-bet nelle cellule T, un aumento dell’interferone (IFN)-γ,2 e la distruzione delle cellule staminali.
  • L’aumento della risposta immunitaria, compreso il fattore di necrosi tumorale -α, IFNγ e interleuchina-6, sono anche molto comuni nei pazienti AA.

Evoluzione clonale

• AA può svilupparsi gradualmente in altri disordini ematologici che includono

• • Emoglobinuria parossistica notturna emoglobinuria
  • Sindromi mielodisplastiche
  • Leucemia mieloide acuta

• L’evoluzione clonale in AA può avvenire a causa di mutazioni o anomalie citogenetiche.

• I geni che si trovano comunemente mutati sono
  • DMNT3A
  • ASXL1
  • BCOR
  • BCORL1
  • PIGA

Genetica

I geni coinvolti nella patogenesi dell’anemia aplastica includono:

• HLA-DR15
• CD4+ CD25+ FOXP3+ cellule T regolatrici
• STAT3
• TERT
• TERC

Condizioni associate

L’anemia aplastica è associata alle seguenti condizioni:

• Anemia di Fanconi
• PNH Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria

Patologia grossolana

L’anemia aplastica non presenta alcuna patologia macroscopica

Patologia microscopica

Nell’anemia aplastica la microscopia del midollo osseo rivela ipo e persino acellularità, tessuto adiposo e stroma pallido.