Arimidex 1mg Compressa rivestita con film

Gruppo farmacoterapeutico: Inibitori enzimatici, codice ATC: L02B G03

Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici

Arimidex è un potente e altamente selettivo inibitore non steroideo dell’aromatasi. Nelle donne in postmenopausa, l’estradiolo è prodotto principalmente dalla conversione di androstenedione in estrone attraverso il complesso enzimatico dell’aromatasi nei tessuti periferici. L’estrone viene successivamente convertito in estradiolo. La riduzione dei livelli circolanti di estradiolo ha dimostrato di produrre un effetto benefico nelle donne con cancro al seno. In donne in postmenopausa, Arimidex a una dose giornaliera di 1 mg prodotto soppressione estradiolo superiore all’80% utilizzando un saggio altamente sensibile.

Arimidex non possiede alcuna attività progestinica, androgena o estrogenica.

Dosi giornaliere di Arimidex fino a 10 mg non hanno alcun effetto sul cortisolo o secrezione di aldosterone, misurato prima o dopo standard di ormone adrenocorticotrofico (ACTH) challenge test. I supplementi di corticoidi non sono quindi necessari.

Efficacia clinica e sicurezza

Cancro al seno avanzato

Terapia di prima linea in donne in postmenopausa con cancro al seno avanzato

Due studi clinici in doppio cieco, Sono stati condotti due studi clinici controllati in doppio cieco dal disegno simile (Studio 1033IL/0030 e Studio 1033IL/0027) per valutare l’efficacia di Arimidex rispetto al tamoxifene come terapia di prima linea per il carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico in donne in postmenopausa, positivo al recettore ormonale o sconosciuto. Un totale di 1.021 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 1 mg di Arimidex una volta al giorno o 20 mg di tamoxifene una volta al giorno. Gli endpoint primari per entrambi gli studi erano il tempo alla progressione del tumore, il tasso di risposta tumorale oggettiva e la sicurezza.

Per gli endpoint primari, lo studio 1033IL/0030 ha mostrato che Arimidex aveva un vantaggio statisticamente significativo rispetto al tamoxifene per il tempo alla progressione del tumore (Hazard ratio (HR) 1,42, 95% Confidence Interval (CI), tempo medio alla progressione 11,1 e 5,6 mesi per Arimidex e tamoxifene rispettivamente, p=0,006); i tassi di risposta tumorale oggettiva erano simili per Arimidex e tamoxifene. Lo studio 1033IL/0027 ha mostrato che Arimidex e tamoxifene avevano tassi di risposta tumorale obiettiva e tempo alla progressione del tumore simili. I risultati degli endpoint secondari sono stati di supporto ai risultati degli endpoint primari di efficacia. C’erano troppo pochi decessi nei gruppi di trattamento di entrambi gli studi per trarre conclusioni sulle differenze di sopravvivenza globale.

Terapia di seconda linea in donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato

Arimidex è stato studiato in due studi clinici controllati (Studio 0004 e Studio 0005) in donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato che avevano una progressione della malattia dopo la terapia con tamoxifene per un carcinoma mammario avanzato o precoce. Un totale di 764 pazienti sono state randomizzate a ricevere una singola dose giornaliera di 1 mg o 10 mg di Arimidex o megestrolo acetato 40 mg quattro volte al giorno. Il tempo alla progressione e i tassi di risposta oggettiva erano le variabili primarie di efficacia. Sono stati calcolati anche il tasso di malattia stabile prolungata (più di 24 settimane), il tasso di progressione e la sopravvivenza. In entrambi gli studi non ci sono state differenze significative tra i bracci di trattamento rispetto a qualsiasi parametro di efficacia.

Trattamento adiuvante del carcinoma mammario invasivo precoce per pazienti positive al recettore ormonale

In un ampio studio di fase III condotto su 9.366 donne in postmenopausa con carcinoma mammario operabile trattato per 5 anni (vedi sotto), Arimidex ha dimostrato di essere statisticamente superiore al tamoxifene nella sopravvivenza libera da malattia. Una maggiore entità del beneficio è stata osservata per la sopravvivenza libera da malattia a favore dell’Arimidex rispetto al tamoxifene per la popolazione prospetticamente definita positiva ai recettori ormonali.

Tabella 3 Riassunto dell’endpoint ATAC: analisi di completamento del trattamento a 5 anni

a La sopravvivenza libera da malattia include tutti gli eventi di recidiva ed è definita come la prima occorrenza di recidiva loco-regionale, nuovo tumore al seno controlaterale, recidiva a distanza o morte (per qualsiasi motivo).

b La sopravvivenza libera da malattia a distanza è definita come la prima occorrenza di recidiva a distanza o morte (per qualsiasi motivo).

c Il tempo alla recidiva è definito come la prima occorrenza di una recidiva loco-regionale, un nuovo tumore al seno controlaterale, una recidiva a distanza o la morte dovuta al tumore al seno.

d Il tempo alla recidiva a distanza è definito come la prima occorrenza di una recidiva a distanza o la morte dovuta al tumore al seno.

e Numero (%) di pazienti decedute.

La combinazione di Arimidex e tamoxifene non ha dimostrato alcun beneficio di efficacia rispetto al tamoxifene in tutte le pazienti e nella popolazione positiva al recettore ormonale. Questo braccio di trattamento è stato interrotto dallo studio.

Con un follow-up aggiornato a una mediana di 10 anni, il confronto a lungo termine degli effetti del trattamento di Arimidex rispetto al tamoxifene si è dimostrato coerente con le analisi precedenti.

Trattamento adiuvante del carcinoma mammario invasivo precoce per le pazienti positive al recettore ormonale in trattamento con tamoxifene adiuvante

In uno studio di fase III (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group 8) condotto su 2. 579 donne in postmenopausa con tamoxifen,579 donne in postmenopausa con carcinoma mammario precoce positivo ai recettori ormonali che avevano ricevuto un intervento chirurgico con o senza radioterapia e nessuna chemioterapia (vedi sotto), il passaggio all’Arimidex dopo 2 anni di trattamento adiuvante con tamoxifene era statisticamente superiore nella sopravvivenza libera da malattia rispetto al rimanere sul tamoxifene, dopo un follow-up mediano di 24 mesi.

Tabella 4 Riassunto degli endpoint e dei risultati dello studio ABCSG 8

Due ulteriori studi simili (GABG/ARNO 95 e ITA), in uno dei quali le pazienti avevano ricevuto chirurgia e chemioterapia, nonché un’analisi combinata di ABCSG 8 e GABG/ARNO 95, hanno sostenuto questi risultati.

Il profilo di sicurezza di Arimidex in questi 3 studi era coerente con il noto profilo di sicurezza stabilito in donne in postmenopausa con carcinoma mammario precoce positivo ai recettori ormonali.

Densità minerale ossea (BMD)

Nello studio di fase III/IV (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate ), 234 donne in postmenopausa con carcinoma mammario precoce positivo ai recettori ormonali, programmate per il trattamento con Arimidex 1 mg/giorno, sono state stratificate in gruppi a basso, moderato e alto rischio in base al rischio esistente di frattura da fragilità. Il parametro primario di efficacia era l’analisi della densità della massa ossea della colonna lombare mediante scansione DEXA. Tutti i pazienti hanno ricevuto un trattamento con vitamina D e calcio. I pazienti del gruppo a basso rischio hanno ricevuto Arimidex da solo (N=42), quelli del gruppo moderato sono stati randomizzati ad Arimidex più risedronato 35 mg una volta alla settimana (N=77) o Arimidex più placebo (N=77) e quelli del gruppo ad alto rischio hanno ricevuto Arimidex più risedronato 35 mg una volta alla settimana (N=38). L’endpoint primario era il cambiamento dal basale nella densità di massa ossea della colonna lombare a 12 mesi.

L’analisi principale a 12 mesi ha dimostrato che le pazienti già a rischio moderato-alto di frattura da fragilità non hanno mostrato alcuna diminuzione della loro densità di massa ossea (valutata dalla densità minerale ossea della colonna lombare utilizzando la scansione DEXA) quando gestita utilizzando Arimidex 1 mg/giorno in combinazione con risedronato 35 mg una volta alla settimana. Inoltre, una diminuzione della BMD che non era statisticamente significativa è stata vista nel gruppo a basso rischio trattato con Arimidex 1 mg/giorno da solo. Questi risultati sono stati rispecchiati nella variabile di efficacia secondaria del cambiamento dal basale nella BMD totale dell’anca a 12 mesi.

Questo studio fornisce la prova che l’uso di bifosfonati potrebbe essere considerato nella gestione della possibile perdita minerale ossea in donne in postmenopausa con cancro al seno in fase iniziale che devono essere trattate con Arimidex.

Popolazione pediatrica

Arimidex non è indicato per l’uso in bambini e adolescenti. L’efficacia non è stata stabilita nelle popolazioni pediatriche studiate (vedi sotto). Il numero di bambini trattati era troppo limitato per trarre conclusioni affidabili sulla sicurezza. Non sono disponibili dati sui potenziali effetti a lungo termine del trattamento con Arimidex nei bambini e negli adolescenti (vedere paragrafo 5.3).

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinunciato all’obbligo di presentare i risultati degli studi con Arimidex in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica in bassa statura dovuta a deficit dell’ormone della crescita (GHD), testotossicosi, ginecomastia e sindrome di McCune-Albright (vedere paragrafo 4.2).

Bassa statura dovuta al deficit dell’ormone della crescita

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico ha valutato 52 ragazzi puberi (di età compresa tra 11 e 16 anni) con GHD trattati per 12-36 mesi con Arimidex 1 mg/giorno o placebo in combinazione con l’ormone della crescita. Solo 14 soggetti su Arimidex completato 36 mesi.

Nessuna differenza statisticamente significativa dal placebo è stata osservata per la crescita parametri correlati di altezza prevista adulto, altezza, altezza SDS (punteggio deviazione standard) e velocità di altezza. I dati finali sull’altezza non erano disponibili. Mentre il numero di bambini trattati era troppo limitato per trarre conclusioni affidabili sulla sicurezza, c’è stato un aumento del tasso di fratture e una tendenza verso una ridotta densità minerale ossea nel braccio Arimidex rispetto al placebo.

Testotossicosi

Uno studio multicentrico in aperto, non comparativo, ha valutato 14 pazienti maschi (di età compresa tra 2 e 9 anni) con pubertà precoce familiare limitata ai maschi, nota anche come testotossicosi, trattati con una combinazione di Arimidex e bicalutamide. L’obiettivo primario era quello di valutare l’efficacia e la sicurezza di questo regime di combinazione per 12 mesi. Tredici dei 14 pazienti arruolati hanno completato 12 mesi di trattamento combinato (un paziente ha perso il follow-up). Non c’è stata alcuna differenza significativa nel tasso di crescita dopo 12 mesi di trattamento, rispetto al tasso di crescita durante i 6 mesi precedenti l’ingresso nello studio.

Studi sulla ginecomastia

Il trial 0006 è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico su 82 ragazzi in età puberale (età compresa tra 11 e 18 anni) con ginecomastia di durata superiore a 12 mesi trattati con Arimidex 1 mg/giorno o placebo al giorno fino a 6 mesi. Nessuna differenza significativa nel numero di pazienti che hanno avuto una riduzione del 50% o più del volume totale del seno dopo 6 mesi di trattamento è stata osservata tra il gruppo trattato con Arimidex 1 mg e il gruppo placebo.

Trial 0001 era uno studio farmacocinetico in aperto, a dosi multiple di Arimidex 1 mg/giorno in 36 ragazzi puberi con ginecomastia di durata inferiore a 12 mesi. Gli obiettivi secondari erano di valutare la proporzione di pazienti con riduzioni dal basale nel volume calcolato della ginecomastia di entrambi i seni combinati di almeno il 50% tra il giorno 1 e dopo 6 mesi di trattamento dello studio, e la tollerabilità e la sicurezza del paziente. Una diminuzione del 50% o più del volume totale del seno è stata vista nel 56% (20/36) dei ragazzi dopo 6 mesi.

Studio sulla sindrome di McCune-Albright

Trial 0046 era uno studio esplorativo internazionale, multicentrico, in aperto di Arimidex in 28 ragazze (di età compresa tra 2 e ≤ 10 anni) con la sindrome di McCune-Albright (MAS). L’obiettivo primario era quello di valutare la sicurezza e l’efficacia di Arimidex 1 mg/die in pazienti con MAS. L’efficacia del trattamento dello studio si è basata sulla proporzione di pazienti che soddisfano i criteri definiti relativi al sanguinamento vaginale, all’età ossea e alla velocità di crescita.

Nessun cambiamento statisticamente significativo nella frequenza dei giorni di sanguinamento vaginale sul trattamento è stato osservato. Non ci sono stati cambiamenti clinicamente significativi nella stadiazione di Tanner, nel volume ovarico medio o nel volume uterino medio. Non è stato osservato alcun cambiamento statisticamente significativo nel tasso di aumento dell’età ossea durante il trattamento rispetto al tasso durante il basale. Il tasso di crescita (in cm/anno) è stato significativamente ridotto (p<0,05) dal pre-trattamento al mese 0 al mese 12, e dal pre-trattamento ai secondi 6 mesi (dal mese 7 al mese 12).