Artesunate per via endovenosa per il trattamento della malaria grave negli Stati Uniti

Come ottenere artesunate per via endovenosa dal CDC (protocollo IND ad uso esteso)

Gli operatori sanitari che trattano pazienti con malaria grave o che non possono tollerare i farmaci orali, e che sono in un ospedale dove non sarebbe possibile ottenere artesunate per via endovenosa disponibile in commercio entro 24 ore dovrebbero chiamare il CDC per ottenere artesunate per via endovenosa. La Malaria Hotline del CDC (770-488-7788) è disponibile dal lunedì al venerdì, dalle 9 alle 17 EST. Al di fuori di questi orari, i fornitori devono chiamare il 770-488-7100 e chiedere di parlare con il clinico del CDC Malaria Branch di turno.

Si prega di avere le seguenti informazioni pronte da fornire al medico del CDC Malaria Branch:

1. Informazioni sul paziente (nome, data di nascita, sesso, peso, numero della cartella clinica)
2. Informazioni cliniche e di laboratorio dettagliate del paziente
3. Nome e indirizzo dell’ospedale
4. Informazioni di contatto del medico curante (nome,
5. Informazioni di contatto del farmacista (nome, numero di telefono, indirizzo e-mail)

Il IV artesunato sarà preposizionato in alcuni punti di distribuzione CDC negli Stati Uniti. Se, dopo aver consultato un medico del CDC Malaria Branch, si stabilisce che l’artesunato per via endovenosa è indicato, il CDC rilascerà gratuitamente l’artesunato per via endovenosa dai punti di distribuzione al principale aeroporto commerciale più vicino all’ospedale richiedente o tramite corriere. Quando l’artesunato per via endovenosa viene rilasciato, l’ospedale richiedente riceverà informazioni riguardanti la provenienza dell’artesunato e, se del caso, il tempo di arrivo all’aeroporto di destinazione.

I tempi di consegna variano a seconda della vicinanza dell’ospedale richiedente a uno dei punti di distribuzione. L’ospedale richiedente è responsabile di organizzare il ritiro dall’aeroporto di destinazione o dal punto di distribuzione. L’ospedale è responsabile di questi costi. Un elenco di corrieri icona pdf che operano vicino alle stazioni di quarantena CDC è fornito per comodità come riferimento e non è inteso come un elenco completo, né costituisce alcuna approvazione o raccomandazione da parte del CDC.

Regime di trattamento per la malaria grave

La malaria grave può progredire rapidamente, quindi il suo trattamento dovrebbe essere iniziato il più presto possibile. Mentre la consegna tempestiva dell’artesunato IV è prevista, gli operatori sanitari dovrebbero considerare di trattare il paziente con un trattamento orale in attesa dell’arrivo dell’artesunato IV.

Artemether/lumefantrina (Coartem ®) è l’antimalarico preferito per il trattamento intermedio a causa del suo rapido inizio di azione. Altre opzioni orali includono atovaquone-proguanil (Malarone ®), chinino o meflochina. A causa di un più alto rischio di gravi eventi avversi neuropsichici alle dosi di trattamento, la meflochina dovrebbe essere usata solo se gli altri antimalarici non sono disponibili.

Da notare, l’uso esclusivo di clindamicina IV o orale e tetracicline, come la doxiciclina, non è consigliato. Questi farmaci sono antimalarici ad azione lenta che non avrebbero effetto fino a ben oltre le 24 ore e non sono antimalarici efficaci per il trattamento della malaria grave quando usati da soli.

Il personale sanitario dovrà decidere l’alternativa più fattibile per somministrare farmaci orali in attesa di artesunato per via endovenosa. Per esempio, se questa intolleranza è dovuta a nausea e vomito, un anti-emetico che precede l’antimalarico può aiutare, e, per i pazienti comatosi, un tubo nasogastrico può essere considerato.

Quando arriva l’artesunato IV, interrompere il farmaco orale. Secondo le linee guida dell’OMS, 3 dosi di artesunato per via endovenosa in 1-2 minuti, a intervalli di 12 ore (0, 12 e 24 ore) sono raccomandate per il trattamento della malaria grave. Il dosaggio dell’artesunato per via endovenosa è:

• 2,4 mg/kg a 0, 12 e 24 ore e può essere continuato quotidianamente fino a un totale di 7 giorni, se necessario.

I pazienti devono avere una serie di strisci di sangue (striscio spesso e sottile) ogni 12 o 24 ore fino a quando viene riportato un risultato negativo (0% di densità dei parassiti).

Dopo che il corso di artesunato IV è completato, e la densità del parassita asessuato è ≤1% (valutata su uno striscio di sangue raccolto 4 ore dopo l’ultima dose di artesunato) e il paziente può tollerare il trattamento orale, deve essere somministrato un corso completo di trattamento con un farmaco di follow-on. Le opzioni includono artemether-lumefantrina (Coartem™) (preferito), atovaquone/proguanil (Malarone™), chinino più doxiciclina o clindamicina, o meflochina. A causa del rischio di gravi eventi avversi neuropsichiatrici alle dosi di trattamento, la meflochina dovrebbe essere usata solo se non sono disponibili altre opzioni. Il dosaggio di questi farmaci può essere trovato nell’icona della tabella di trattamento pdf. Anche se il paziente ha ricevuto dosi di trattamento intermedio orale, un corso completo di una di queste alternative è necessario come trattamento di follow-on.

Se dopo la terza dose di artesunato IV, la densità dei parassiti del paziente è >1% (valutata su uno striscio di sangue raccolto 4 ore dopo l’ultima dose di artesunato), il trattamento IV con artesunato deve continuare con la dose giornaliera raccomandata per un massimo di 7 giorni. Le dosi somministrate a 0, 12 e 24 ore contano come un giorno, il che significa fino a sei giorni aggiuntivi. Gli operatori sanitari dovrebbero procedere con il trattamento di follow-on orale a dose piena come sopra non appena la parassitemia è ≤1% e il paziente è in grado di tollerare i farmaci orali. I clinici del CDC Malaria Branch devono essere consultati per una guida clinica specifica.

I pazienti con densità del parassita ≤1% ma che ancora non possono tollerare i farmaci orali dopo aver completato tre dosi di trattamento con artesunato per via endovenosa possono continuare l’artesunato per via endovenosa, alla stessa dose, ogni giorno per un massimo di altri 6 giorni fino a quando il paziente è in grado di assumere la terapia orale.

Una volta che il paziente può tollerare i farmaci orali, passare a un trattamento orale di follow-on. Il posizionamento di un tubo nasogastrico o l’uso di antiemetici dovrebbe essere considerato per facilitare la somministrazione del trattamento orale.

Uso nei bambini e nelle donne incinte

IV artesunato è sicuro nei neonati, nei bambini e nelle donne incinte nel secondo e terzo trimestre. Ci sono dati clinici limitati su donne che assumono IV artesunate nel primo trimestre di gravidanza, ma non sono stati osservati effetti dannosi. Dato che la malaria grave è in pericolo di vita per le donne incinte e i loro feti, e la mancanza di altre opzioni di trattamento per la malaria grave negli Stati Uniti, i benefici del trattamento con IV artesunato superano i rischi e IV artesunato non dovrebbe essere negato.

Contraindicazioni e possibili eventi avversi

L’unica controindicazione a IV artesunato è nota allergia alle artemisinine IV. Inoltre, l’artesunato per via endovenosa è ben tollerato. Anche se raro, l’anemia emolitica post-artemisinina ritardata è stata notata in casi pubblicati dopo il trattamento della malaria grave con artesunato IV. Le persone con maggiore densità di parassiti sembrano avere una maggiore probabilità di anemia emolitica ritardata dopo il trattamento con artesunato IV. Le persone trattate per la malaria grave con artesunato IV dovrebbero essere monitorate settimanalmente fino a quattro settimane dopo il trattamento per le prove di anemia emolitica. La valutazione di laboratorio settimanale dovrebbe includere emoglobina, conta dei reticolociti, aptoglobina, lattato deidrogenasi (LDH) e bilirubina totale. A seconda della quantità di emolisi, può essere necessaria una trasfusione di sangue.

Documentazione e follow-up

Il rilascio dell’artesunato IV dal CDC avviene il prima possibile e non dipende dall’invio di alcun documento al CDC.

Prima della somministrazione dell’artesunato per via endovenosa, sono necessari i seguenti due documenti con le firme: modulo di consenso firmato (Appendice V del protocollo dell’artesunato), e modulo di partecipazione dello sperimentatore firmato (icona FDA Form 1572pdf). Se il paziente è incapace, e il parente più prossimo non è disponibile per fornire il consenso, il medico curante può firmare il modulo che dichiara la necessità medica di somministrare il farmaco. Dal momento che questo farmaco viene reso disponibile sotto un protocollo IND e la segnalazione è richiesta alla FDA sul suo uso e sicurezza, ulteriori dettagli del corso ospedaliero del paziente, compresi gli eventi avversi e gli esiti devono essere segnalati al CDC utilizzando il modulo di segnalazione del caso (Appendici da I a III e VI, se applicabile).

Revisione etica

L’Institutional Review Board (IRB) del CDC funge da IRB centrale per la revisione dei protocolli IND per contribuire a ridurre il carico amministrativo sugli IRB locali e consentire un uso tempestivo dell’artesunato per via endovenosa; pertanto, gli ospedali possono fare affidamento sull’approvazione di questi protocolli da parte del CDC IRB. L’implementazione del protocollo può procedere immediatamente, e non è necessaria l’approvazione dell’IRB locale, a meno che gli ospedali non siano preclusi dalle leggi locali o dalla politica istituzionale di affidarsi a un altro IRB o decidano di eseguire la propria revisione IRB. Si noti che l’IRB del CDC ha determinato che lo scopo di questo protocollo IND è quello di fornire artesunato per via endovenosa per il trattamento, non per scopi di ricerca; pertanto, non è necessaria la Federalwide Assurance.

L’IRB del CDC ha determinato che l’uso di artesunato per via endovenosa come descritto, non costituisce ricerca su soggetti umani perché viene fornito solo per scopi di trattamento. La revisione dell’IRB per la conformità al 45 CFR 46 non è necessaria (45 CFR 46.102(d)). Segue un riassunto della revisione dell’IRB del CDC:

• L’Ufficio per la protezione della ricerca umana del CDC ha determinato che la somministrazione di farmaci sperimentali che il CDC fornisce solo per il trattamento, non per scopi di ricerca a causa della mancanza di alternative comparabili approvate dalla FDA non richiede una Federalwide Assurance (FWA). Pertanto, l’attuazione del protocollo può procedere immediatamente.
• Ogni ospedale che riceve IV artesunate per il trattamento della malaria grave sotto FDA IND #76,725 può utilizzare l’approvazione del CDC IRB per soddisfare i requisiti normativi della FDA per la revisione IRB.
• A causa del volume degli ospedali che possono essere coinvolti nella somministrazione di IV artesunate per uso compassionevole, trattamento sotto FDA IND #76,725, non è possibile per CDC IRB di fornire accordi di autorizzazione IRB formale.
• Gli ospedali che scelgono di eseguire la propria revisione IRB piuttosto che utilizzare il meccanismo centrale di revisione IRB devono essere consapevoli che CDC non è in grado di accogliere le richieste di modifiche al protocollo IND.

Istruzioni per la compilazione del modulo FDA 1572

Il medico curante servirà come “Investigatore” presso l’ospedale ai fini del protocollo di trattamento con artesunato IV. Le voci 1 e 3 riguardano le informazioni sul medico curante e il suo rispettivo ospedale. Il medico deve completare le voci 1 e 3, poi firmare e datare (voci 10 e 11). I campi 2, 5, 7 e 8 sono stati compilati (o saranno compilati) dal CDC. Le voci 4 e 6 possono essere lasciate in bianco. Una copia del CV del medico curante deve essere inoltrata al CDC insieme alla documentazione del protocollo.