Associazione tra atrofia pancreatica e perdita di capacità secretoria dell’insulina in pazienti con diabete mellito di tipo 2

Abstract

Obiettivi. Esaminare i cambiamenti del volume pancreatico (PV) tra i pazienti con diversa durata del diabete di tipo 2 e se l’atrofia pancreatica era associata alla perdita di capacità secretoria dell’insulina. Metodi. Questo studio trasversale (203 pazienti con diabete di tipo 2, 93 controlli senza diabete) è stato condotto da gennaio 2016 a dicembre 2017. I pazienti con diabete di tipo 2 sono stati divisi in 3 gruppi: di recente diagnosi (), a medio termine (durata 3-9 anni) e a lungo termine (). Tutti i pazienti sono stati sottoposti a scansione con tomografia computerizzata dell’addome superiore; la PV è stata poi calcolata da un tecnico esperto. La carenza assoluta di insulina è stata definita come una carenza a digiuno . Risultati. Rispetto alla PV (cm3) nei controlli, la PV media era simile nei pazienti con diabete di tipo 2 di recente diagnosi (68,8 contro 71,0, ) ma significativamente ridotta nei pazienti con diabete di tipo 2 a medio termine (68,8 contro 60,8, ) e a lungo termine (68,8 contro 53,1, ). Una tendenza simile è stata osservata per l’indice PV (PV aggiustato per la superficie corporea e l’indice di massa corporea). Inoltre, i tassi di atrofia pancreatica e di carenza assoluta di insulina aumentavano con la durata del diabete. L’analisi di regressione logistica multipla ha indicato che l’atrofia pancreatica era associata a una maggiore probabilità di carenza assoluta di insulina (, ). Conclusioni. La PV era ridotta nei soggetti con diabete di tipo 2 a medio e lungo termine rispetto agli individui senza diabete di tipo 2. Nel complesso, l’atrofia pancreatica era associata alla perdita di capacità secretoria dell’insulina nei pazienti con diabete di tipo 2.

1. Introduzione

La morfologia del pancreas è stata studiata utilizzando l’ultrasonografia, la tomografia computerizzata elicoidale (CT) e la risonanza magnetica. Nella popolazione generale, il volume del pancreas aumenta linearmente con l’età durante l’infanzia e l’adolescenza, raggiunge un plateau dall’età di 20 a 60 anni, e poi diminuisce in seguito. Diverse condizioni patologiche (ad esempio, pancreatite cronica, diabete e carcinoma) influenzano la morfologia pancreatica. La morfologia pancreatica nei pazienti con diabete è stata ampiamente studiata. È stato riportato che il volume pancreatico (PV) era ridotto nei pazienti con diabete di tipo 1, diabete autoimmune latente negli adulti (LADA), o alcuni tipi specifici di diabete. Tuttavia, la morfologia pancreatica è una caratteristica controversa nei pazienti con diabete di tipo 2, con diversi studi che riportano una PV ridotta nei pazienti con diabete di tipo 2, mentre altri studi non hanno riportato alcuna differenza rispetto ai controlli normoglicemici. Molti fattori avrebbero potuto spiegare le diverse conclusioni, come l’indice di massa corporea (BMI), la superficie corporea (BSA), l’obesità addominale e il peso corporeo, che erano fortemente correlati alla PV nei pazienti con diabete di tipo 2. Recentemente, i ricercatori hanno sottolineato una possibile associazione tra PV e la durata del diabete di tipo 2, e più studi sono giustificati per esplorare questo problema.

La maggior parte della capacità pancreatica è occupata dagli acini pancreatici esocrini. Tuttavia, gli studi hanno dimostrato che la PV era positivamente associata alla funzione delle cellule β pancreatiche nei pazienti diabetici. Inoltre, la perdita progressiva della funzione di secrezione dell’insulina è un risultato inevitabile della storia naturale del diabete di tipo 2. Non è chiaro se l’atrofia pancreatica è accompagnata dalla perdita della funzione secretoria dell’insulina nei pazienti con diabete di lunga data.

Il nostro studio precedente ha indicato che i pazienti con diabete di tipo 2 avevano una PV inferiore al gruppo di controllo. In questo studio, abbiamo ampliato la dimensione del campione, ulteriormente indagato l’associazione di PV con la durata del diabete, ed esplorato la relazione tra la caratteristica PV e la perdita della capacità secretoria dell’insulina in pazienti con varie durate di diabete di tipo 2.

1.1. Soggetti

Questo studio è stato eseguito presso la Shanghai University of Medicine & Health Sciences Affiliated Fengxian Hospital da gennaio 2016 a dicembre 2017. I pazienti di età compresa tra 18 e 75 anni sono stati inclusi in questo studio. I pazienti con diabete di tipo 2 () sono stati reclutati dal Dipartimento di Endocrinologia e Metabolismo dell’Università di Medicina di Shanghai & Health Sciences Affiliated Fengxian Hospital. Gli individui senza diabete () sono stati reclutati dal Dipartimento di Chirurgia. Quelli con una storia di pancreatite acuta o cronica (), cancro (), grave disfunzione epatica o renale (, ; ), o un’immagine non chiara () sono stati esclusi. Infine, 203 pazienti diabetici e 93 controlli sono stati inclusi in questo studio. I dati demografici sono stati raccolti dalle cartelle dei pazienti. Tutti i parametri biochimici sono stati analizzati nel laboratorio della Shanghai University of Medicine & Health Sciences Affiliated Fengxian Hospital. Le scansioni CT sono state eseguite nel Dipartimento di Radiologia dell’Università di Medicina di Shanghai & Health Sciences Affiliated Fengxian Hospital. Secondo la durata del diabete, i pazienti sono stati classificati come segue: di recente diagnosi () (), a medio termine () (), e a lungo termine () ().

Tutte le procedure seguite erano conformi alle norme etiche del comitato responsabile della sperimentazione umana (istituzionale e nazionale) e alla Dichiarazione di Helsinki del 1975, come rivista nel 2008. Il consenso informato è stato ottenuto da tutti i pazienti per essere inclusi nello studio.

2. Materiali e metodi

2.1. Misure antropometriche e biochimiche

Altezza e peso sono stati misurati con metodi standard. L’altezza è stata misurata al più vicino 0,1 centimetro e il peso è stato misurato al più vicino 0,1 chilogrammo. Il BMI (kg/m2) è stato calcolato come peso diviso per l’altezza al quadrato. Il BSA (m2) è stato calcolato come .

I campioni di sangue venoso sono stati prelevati dopo un digiuno notturno (10-16 ore). L’emoglobina glicosilata (HbA1c) è stata determinata mediante cromatografia liquida ad alte prestazioni (HLC-73G7; Tosoh, Tokyo, Giappone). Il C-peptide a digiuno (FCP) è stato misurato utilizzando la luminescenza elettrochimica, e il glucosio plasmatico è stato misurato utilizzando il metodo della glucosio ossidasi (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germania). I profili lipidici sono stati misurati utilizzando un autoanalizzatore (Hitachi 7600; Hitachi, Tokyo, Giappone). La carenza assoluta di insulina è stata definita come il livello di FCP < 0,9 ng/mL.

2,2. Valutazione PV

Tutti i soggetti sono stati sottoposti a scansioni CT dell’addome superiore con il metodo descritto in precedenza. Le immagini della scansione sono state codificate e analizzate da un tecnico esperto; il contorno della regione di interesse è stato annotato a mano libera utilizzando una workstation Siemens Virtuoso, generando un’area pancreatica per ogni fetta. La PV è stata calcolata dalla somma dell’area segmentale moltiplicata per l’intervallo tra ogni fetta (5 mm). Gli indici PV sono stati calcolati come PV diviso per BSA (PVI-BSA) o PV diviso per BMI (PVI-BMI). Il personale era in cieco rispetto alle informazioni cliniche dei pazienti quando le immagini venivano analizzate. L’atrofia pancreatica è stata definita come una del PV nel controllo.

2.3. Analisi statistica

Il test Kolmogorov-Smirnov è stato utilizzato per valutare la distribuzione delle variabili continue. Le variabili continue normalmente distribuite sono state espresse come il, le variabili anormalmente distribuite come la mediana (intervallo interquartile), e le variabili categoriche come il numero (percentuale). Le differenze nelle mediane sono state esaminate usando il test di Kruskal-Wallis tra tre o quattro gruppi. Abbiamo condotto un’analisi di un modello lineare generale per disegnare un valore complessivo di confronto delle medie (PV, PVI-BSA, e PVI-BMI) tra quattro gruppi, e il confronto tra gruppi è stato successivamente eseguito utilizzando il metodo LSD. Le differenze nelle proporzioni sono state testate utilizzando il test del chi-quadro. La regressione logistica multipla è stata utilizzata per esaminare l’associazione tra atrofia pancreatica e carenza assoluta di insulina dopo l’aggiustamento per sesso, età, durata del diabete, BMI, HbA1c, colesterolo totale e trigliceridi. Le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando SPSS 19.0 (IBM SPSS Statistics for Windows, versione 19.0.; IBM Corp., Armonk, NY); i valori a due lati < 0,05 sono stati considerati statisticamente significativi.

3. Risultati

3.1. Caratteristiche cliniche dei pazienti

Come mostrato nella tabella 1, i pazienti con diabete di tipo 2 erano più anziani e più obesi e avevano livelli più elevati di pressione sanguigna sistolica (SBP), pressione sanguigna diastolica (DBP), glucosio plasmatico a digiuno, HbA1c e tasso di ipertensione rispetto al gruppo di controllo (). Non ci sono state differenze significative nei livelli di colesterolo totale, trigliceridi, colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL-C), colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C), BSA, creatinina sierica e alanina transaminasi (ALT) tra i gruppi.

3.2. Confronto della PV tra i pazienti con diabete di tipo 2 e i controlli

C’erano differenze significative nella PV media (cm3) tra i quattro gruppi (, Tabella 2). Le PV medie corrispondenti erano 68,8 cm3 (controlli), 71,0 cm3 (diagnosi recente), 60,3 cm3 (medio termine) e 53,1 cm3 (lungo termine). I pazienti diabetici di recente diagnosi avevano una PV simile a quella dei controlli. Tuttavia, i pazienti diabetici a medio e lungo termine avevano una PV significativamente più bassa (cm3) rispetto ai controlli (60.8 vs. 68.8, ; 53.1 vs. 68.8, , rispettivamente) e ai pazienti diabetici di recente diagnosi (60.8 vs. 71.0, ; 53.1 vs. 71.0, , rispettivamente). C’erano anche differenze significative nella PV (cm3) tra i pazienti diabetici a medio e lungo termine (60,8 vs. 53,1, rispettivamente, ). Inoltre, i pazienti con diabete a lungo termine avevano PVI-BSA e PVI-BMI più bassi rispetto ai controlli e agli individui diabetici di recente diagnosi (tutti ).

3.3. Associazione tra atrofia pancreatica e deficit assoluto di insulina

Il tasso di atrofia pancreatica è aumentato bruscamente con la durata, dal 3,8% nel diabete di recente diagnosi, 15,3% nel diabete di medio termine, al 24,7% nel diabete a lungo termine ( per , Figura 1). Nel frattempo, la proporzione di pazienti con carenza assoluta di insulina è aumentata anche con la durata del diabete ( per ). Come mostrato nella Tabella 3, l’analisi di regressione logistica multipla ha mostrato che l’atrofia pancreatica era associata a una maggiore probabilità di avere un deficit assoluto di insulina (, ). Inoltre, PVI-BSA e PVI-BMI erano strettamente associati al deficit assoluto di insulina (, ).

Figura 1

Proporzione di deficit assoluto di insulina (FCP< 0,9 ng/mL) e atrofia pancreatica in pazienti con varie durate di diabete di tipo 2.

4. Discussione

A nostra conoscenza, questo è tra i primi studi ad esaminare l’associazione tra atrofia pancreatica e deficit assoluto di insulina tra una popolazione diabetica cinese. I nostri risultati principali sono (1) i pazienti con diabete di tipo 2 recentemente diagnosticato avevano una PV comparabile ai controlli, (2) la PV era ridotta nei pazienti con diabete di tipo 2 a medio e lungo termine, e (3) l’atrofia pancreatica era associata alla carenza assoluta di insulina.

I risultati precedenti sulla morfologia del pancreas nei pazienti con diabete di tipo 2 erano controversi. Ci sono stati tre studi che hanno riportato una PV ridotta nei pazienti con diabete di tipo 2. Il nostro studio precedente ha anche riportato una PV ridotta nel diabete di tipo 2. Tuttavia, la relazione tra PV e durata del diabete non è stata completamente studiata nei pazienti con diabete di tipo 2. Uno studio ha riportato che la PV è diminuita nei pazienti con rispetto a quelli con durata inferiore a 5 anni, ma la PV nei pazienti con diabete a lungo termine non è stata indagata. Questo studio ha dimostrato che la PV è diminuita nei pazienti con diabete di tipo 2 a medio e lungo termine e che l’atrofia pancreatica era più frequente nei pazienti con diabete di tipo 2 a lungo termine. Inoltre, i pazienti con diabete di tipo 2 diagnosticato di recente avevano una PV comparabile a quella dei controlli normoglicemici. Pertanto, la differenza di durata può in parte spiegare le conclusioni incoerenti delle caratteristiche della PV nei pazienti con diabete di tipo 2 dagli studi precedenti.

Studi precedenti hanno indicato che la PV era positivamente associata alla funzione delle cellule β; questo studio ha dimostrato che l’atrofia pancreatica era positivamente associata alla carenza assoluta di insulina. Il meccanismo della correlazione tra PV e funzione secretoria delle cellule β era complicato. Da un lato, i parametri del volume pancreatico sono postulati per rappresentare il numero di isole e la capacità di secrezione dell’insulina. Le isole pancreatiche potrebbero secernere abbastanza insulina per mantenere il livello di glucosio nel sangue nel ratto dopo il 50% di pancreatectomia. Nell’uomo, i pazienti che hanno subito più dell’80% di pancreatectomia hanno un’alta incidenza di diabete (66,7%) e tutti i pazienti che hanno subito più del 90% di pancreatectomia sono diventati diabetici. D’altra parte, la capacità di secrezione di insulina delle isole è considerata molto importante per mantenere la FV. La cellula beta ha regolato la crescita e la sintesi di amilasi delle cellule acinari pancreatiche attraverso l’asse isolotto-acino. Uno studio recente ha dimostrato che un cambiamento significativo nell’irregolarità dei bordi del pancreas si è verificato dopo il ripristino della normale secrezione di insulina

C’erano alcune limitazioni in questo studio. In primo luogo, questo è uno studio trasversale. In secondo luogo, non è stata determinata la funzione secretoria esocrina del pancreas, che è stata postulata per diminuire nei pazienti con diabete di tipo 2 a lungo termine. In terzo luogo, il campione potrebbe non essere abbastanza grande per esaminare l’associazione tra atrofia pancreatica e carenza assoluta di insulina secondo la durata del diabete di tipo 2. Tuttavia, il 95% CI è ancora ampio per le probabilità di atrofia pancreatica associata a carenza assoluta di insulina nel campione complessivo di pazienti diabetici (, ).

In conclusione, la PV era ridotta nei pazienti con diabete di tipo 2 a medio e lungo termine, ma non nei soggetti diabetici di recente diagnosi. L’atrofia pancreatica era associata alla perdita di capacità secretoria dell’insulina nei pazienti con diabete di tipo 2. Studi longitudinali con grandi dimensioni del campione sono necessari per studiare ulteriormente l’associazione tra atrofia pancreatica e carenza assoluta di insulina.

Abbreviazioni

Data Availability

I dati sono disponibili con il consenso dell’autore corrispondente.

Conflitti di interesse

Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.

Contributi degli autori

Jun Lu ha eseguito l’analisi statistica e scritto il manoscritto; Meixiang Guo e Hongtao Wang hanno contribuito alla raccolta dei dati; Haibin Pan ha letto l’immagine CT e valutato il volume pancreatico; Liang Wang, Xuemei Yu, e Xueli Zhang hanno partecipato alla progettazione di questo studio e rivisto il manoscritto. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.

Riconoscimenti

Questo lavoro è stato sostenuto da un programma di ricerca della Shanghai Health and Family Planning Commission (20154Y0088) e un programma di ricerca del Shanghai Fengxian District Science and Technology Committee (20161001).