Associazione tra lassativi antrachinonici e cancro colorettale: protocollo per una revisione sistematica e meta-analisi

Questo protocollo è stato scritto secondo le Preferred Reporting Items for Systematic review and Meta-Analysis Protocols guidance ed è stato registrato su PROSPERO (registration ID CRD42019125414).

Criteri di ammissibilità

Gli studi saranno selezionati secondo i criteri di ammissibilità delineati di seguito.

Disegni dello studio

Prenderemo in considerazione per l’inclusione sia studi clinici che studi di coorte osservazionali, sia prospettici che retrospettivi. Includeremo anche studi caso-controllo. Gli studi osservazionali cross-sectional saranno esclusi. Allo stesso modo, escluderemo revisioni e meta-analisi, lettere all’editore, case report, serie di casi e opinioni di esperti.

Partecipanti

Considereremo gli studi eseguiti su soggetti che assumono QA come lassativi orali, escludendo gli studi che includono pazienti con storia di qualsiasi cancro. Non saranno applicate restrizioni sull’età dei soggetti.

Interventi

Prenderemo in considerazione i seguenti lassativi AQ contenenti piante:

• Senna, syn. Cassia (Cassia acutifolia, C. angustifolia)

• Frangula (Rhamnus frangula)

• Cascara (Rhamnus purshiana, Syn. Cascara sagrada)

• Rubarbaro (Rheum officinale, R. palmatum)

• Aloe spp. (Aloe vera, syn. A. barbadensis, A. ferox, A. arborescens)

Considereremo anche tutti i composti attivi AQ, come: physcion, chrysophanol, rhein, dantron, emodina, aloe-emodina, e glicosidi di senna (sennoside A e B) . Ulteriori composti attivi o interventi contenenti lassativi AQ, non elencati sopra e rilevati dallo screening dei riferimenti recuperati o nelle bibliografie degli studi valutati, saranno anche considerati.

Saranno inclusi anche gli studi su pazienti co-trattati con più di un lassativo AQ sopra menzionato.

Comparatori

Si prenderanno in considerazione gli studi che valutano l’effetto dei suddetti lassativi AQ rispetto a nessun trattamento e/o rispetto ai lassativi non AQ.

Outcomes

Saranno inclusi gli studi che valutano il risultato primario di sicurezza “CRC” e/o gli studi che valutano il risultato secondario di sicurezza “melanosis coli”.

Negli studi che valutano almeno uno dei suddetti risultati di sicurezza, considereremo anche i seguenti AE:

1. Sanguinamento gastrointestinale

2. Alterazioni della motilità gastrointestinale

3. Potenziale di dipendenza

Si considererà anche qualsiasi altro AE sperimentato dai soggetti trattati negli studi inclusi; gli AE saranno definiti in base alle definizioni degli autori.

Tempistica

Non ci saranno restrizioni sulla tempistica. Definiremo un consumo di lassativi AQ inferiore a 2 settimane come uso “a breve termine”, mentre l’uso “a lungo termine” sarà definito come un consumo superiore a 2 settimane.

A prescindere dal tempo di insorgenza, includeremo qualsiasi diagnosi di CRC in pazienti esposti a lassativi AQ per un periodo superiore a 2 settimane (uso “a lungo termine”). Poi effettueremo una stratificazione basata sul tempo di latenza, tenendo conto delle caratteristiche cliniche di ogni paziente e valutando gli eventi di CRC caso per caso. A questo scopo, se necessario, richiederemo i dati a livello di singolo paziente agli autori degli studi originali inclusi.

Setting

Non ci saranno restrizioni per tipo di setting.

Lingua

Includeremo articoli scritti in qualsiasi lingua.

Fonti di informazione e strategia di ricerca

Le ricerche elettroniche saranno effettuate nei database MEDLINE, Embase, Scopus, Cochrane Library, Google Scholar e Clinicaltrials.gov.

La strategia di ricerca MEDLINE è riportata di seguito:

1. (antrachinon* OR anthrachinon* OR anthraquinonoid* OR carmine* OR cascara* OR emodin* OR senna* OR cassia* OR frangula* OR rhamnus* OR rheum OR rumex* OR rhubarb* OR aloe* OR sennosid* OR physcion* OR chrysophanol* OR rhein* OR dantron* OR laxativ* OR propulsiv* OR “anthraquinones” OR “laxatives”)

1. (cancer* OR carcinom* OR neoplas* OR tumor OR tumoral OR tumorigen* OR malignan* OR oncogen* OR mutagen* OR oncolog* OR “neoplasms”) AND (intestinale* OR colon* OR rettale* OR colorettale*)

2. (“Iperpigmentazione” OR melanosi* OR pigmento*)

3. (case reports OR comment OR editorial OR guideline OR meta-analisi o linea guida o revisione o sistematica)

4. (francese o spagnolo o tedesco o cinese o hindi o arabo o italiano o turco o svedese o danese)

5. 2 OR 3

6. 1 AND 6

7. 7 NOT 4 NOT 5

La strategia di ricerca MEDLINE sarà adattata alla sintassi e alle rubriche tematiche di Embase, Scopus, la Cochrane Library e Google Scholar.

I dati saranno recuperati lo stesso giorno da tutte le fonti.

La strategia di ricerca sarà aggiornata verso la fine della revisione, dopo essere stata convalidata per garantire che la strategia MEDLINE recuperi un’alta percentuale di studi ammissibili trovati attraverso qualsiasi mezzo e indicizzati in MEDLINE.

Registrazioni degli studi

Gestione dei dati

Le registrazioni recuperate saranno gestite utilizzando il software EndNote™.

Processo di selezione

Due autori della revisione selezioneranno indipendentemente le registrazioni estratte. I due autori di revisione identificheranno indipendentemente gli studi per l’inclusione attraverso lo screening dei titoli e degli abstract prodotti dalla ricerca, eliminando quelli ritenuti irrilevanti. Recupereremo articoli full-text per tutti i riferimenti che almeno uno degli autori di revisione identificherà per una potenziale inclusione.

Selezioneremo gli studi per l’inclusione sulla base della revisione degli articoli full-text. Risolveremo le discrepanze attraverso la discussione.

Nessuno degli autori della revisione sarà cieco ai titoli delle riviste o agli autori degli studi o alle istituzioni.

Raccolta dei dati

Due autori della revisione estrarranno indipendentemente i dati dagli studi inclusi.

I dati estratti includeranno informazioni demografiche, metodologia, dettagli dell’intervento, tutte le condizioni clinicamente rilevanti riportate e gli esiti. I dati saranno estratti a livello del braccio dello studio. Risolveremo le discrepanze tra gli autori attraverso la discussione.

Voci dei dati

I dati estratti includeranno il nome degli autori dello studio e l’anno di pubblicazione, il disegno e le caratteristiche dello studio (compreso il singolo o doppio cieco e la randomizzazione), il paese in cui i partecipanti sono stati reclutati, ed eventuali fonti di finanziamento.

Come per la popolazione, estrarremo l’età dei soggetti e le comorbidità clinicamente rilevanti.

Per quanto riguarda l’intervento e il comparatore, estrarremo il principio attivo dell’intervento sperimentale, la sua via di somministrazione, il dosaggio del trattamento e la durata del trattamento.

Estrarremo il numero di partecipanti randomizzati, il numero di partecipanti inclusi nell’analisi, il numero di partecipanti con eventi per i risultati binari, le misure della dimensione dell’effetto (cioè, odds ratio (OR)) e le variabili che entrano nel modello multivariabile come potenziali confondenti, se opportuno. Quando possibile, useremo i risultati di un’analisi intention-to-treat.

Outcomes and prioritization

Il risultato primario di sicurezza sarà il numero di soggetti con diagnosi di “CRC”, sul numero totale di pazienti trattati.

Il risultato secondario di sicurezza sarà il numero di casi di “melanosi coli”, sul numero totale di pazienti trattati.

Per tutti gli esiti, dove sono riportati OR e relativi intervalli di confidenza (CI), questi saranno trasformati in numeri assoluti.

Tutti gli AE, se presenti, saranno identificati in base alle specifiche definizioni degli autori e saranno classificati utilizzando la classificazione MedDRA, secondo i termini preferiti (PT) e la classificazione SOC (system organ class).

Rischio di bias

Due autori della revisione valuteranno indipendentemente gli studi inclusi per il bias. Per valutare il rischio di distorsione degli studi randomizzati controllati inclusi, seguiremo il Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. In particolare, valuteremo il rischio di distorsione per i seguenti domini: selezione (generazione di sequenza casuale; occultamento dell’assegnazione), prestazione (cecità dei partecipanti e del personale), rilevamento (cecità dell’esito), logoramento (dati di esito incompleti), segnalazione (segnalazione selettiva), e altri bias non chiari.

Per valutare il rischio di distorsione degli studi osservazionali, seguiremo la Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale . In particolare, per gli studi di coorte inclusi, considereremo i seguenti domini: selezione (rappresentatività della coorte esposta, selezione della coorte non esposta, accertamento dell’esposizione, assenza dell’esito di interesse all’inizio dello studio), comparabilità, ed esito (valutazione dell’esito, lunghezza appropriata del follow-up, adeguatezza del follow-up delle coorti).

Per ogni dominio nei due strumenti, descriveremo le procedure intraprese per ogni studio, incluse le citazioni testuali. Un giudizio sul possibile rischio di distorsione su ogni dominio sarà dato dalle informazioni estratte, valutando da “basso rischio” ad “alto rischio”.

I giudizi saranno espressi indipendentemente da due autori della revisione; il disaccordo sarà risolto prima tramite discussione e poi consultando un terzo autore.

Calcoleremo rappresentazioni grafiche dei potenziali bias all’interno degli studi inclusi, utilizzando il software RevMan 5.3 (Review Manager 5.3).

Sintesi dei dati

Se gli studi sono sufficientemente omogenei in termini di disegno e comparatore, sintetizzeremo i risultati utilizzando una meta-analisi.

Misure degli effetti del trattamento

Tutti gli esiti considerati sono basati su dati dicotomici. In base alla valutazione dell’eterogeneità statistica, se del caso, per tutti gli esiti considerati, eseguiremo una meta-analisi utilizzando un modello a effetti casuali in un quadro frequentista. Calcoleremo gli OR raggruppati combinando le stime riportate in ogni studio utilizzando il metodo Mantel-Haenszel a effetti casuali.

Per tutti gli altri AE, non sarà effettuata alcuna sintesi quantitativa e le proporzioni di ogni AE riportato saranno descritte a livello di studio.

Problemi di unità di analisi

Tutte le analisi saranno condotte per braccio di studio, piuttosto che a livello di singolo paziente.

Gestione dei dati mancanti

Gli autori dello studio saranno contattati per ottenere i dati mancanti. Se i dati mancanti non possono essere ottenuti, lo studio sarà escluso dalla relativa analisi.

Valutazione dell’eterogeneità

Valuteremo l’eterogeneità clinica considerando la variabilità nelle caratteristiche dei partecipanti tra gli studi e nelle caratteristiche dello studio (disegno dello studio, intervento, follow-up).

Valuteremo l’eterogeneità statistica tra gli studi usando i test I-squared e Q di Cochran, e i bias di pubblicazione usando i grafici dell’errore standard contro la stima dell’effetto (è probabile che il bias causi asimmetria in tali grafici) o usando test formali come quello di Egger o simili.

Se esistono alti livelli di eterogeneità (I-squared ≥ 50% o P < 0,1), cercheremo di spiegare la fonte di eterogeneità conducendo analisi di sottogruppo o di sensibilità.

Analisi di sottogruppo e di sensibilità

Se possibile, l’analisi di sottogruppo sarà condotta per diversi composti di AQ, dosaggi giornalieri, e durata del trattamento (cioè, uso a breve o a lungo termine).

Sarà eseguita un’ulteriore analisi di sottogruppo, se appropriato, in base alle caratteristiche cliniche dei pazienti negli studi inclusi.

Condurremo un’analisi di sensibilità includendo solo studi clinici rispetto a solo studi osservazionali. Se possibile, una seconda analisi di sensibilità sarà eseguita includendo solo studi clinici di alta qualità.

Meta-biasi

Per determinare se il reporting bias è presente negli studi clinici inclusi, valuteremo se il protocollo dello studio clinico è stato pubblicato prima del reclutamento dei pazienti dello studio. In particolare, per gli studi pubblicati dopo il luglio 2005, controlleremo il Clinical Trial Register su ClinicalTrials.gov. Valuteremo se è presente una segnalazione selettiva degli esiti (outcome reporting bias). Il potenziale di reporting bias sarà valutato usando i funnel plot (se sono presenti ≥ 10 studi).

Confidenza nella stima cumulativa

La qualità delle prove sarà giudicata usando la scala Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation working group (GRADE), considerando i domini del rischio di bias, coerenza, immediatezza, precisione e publication bias. La qualità sarà giudicata come alta, moderata, bassa o molto bassa.