Atazanavir (Reyataz)

Atazanavir (Reyataz) è un farmaco antiretrovirale della classe nota come inibitori della proteasi. Gli inibitori della proteasi bloccano l’attività dell’enzima HIV proteasi (o proteinasi) che l’HIV usa per rompere le grandi proteine virali in modo da poter formare nuove particelle di HIV. Inibire questa azione rallenta la replicazione dell’HIV e ritarda i danni al sistema immunitario. Per maggiori informazioni su come funzionano gli inibitori della proteasi, vedi Inibitori della proteasi nella sezione Modi di attaccare l’HIV.

Atazanavir è stato sviluppato da Bristol-Myers Squibb, i produttori di stavudina (d4T, Zerit) e didanosina (ddI, Videx/VidexEC). Era precedentemente identificato come BM-232632.

Nell’Unione Europea, l’atazanavir è stato approvato per l’uso in persone con esperienza di trattamento nel 2004, alla dose di 300 mg, potenziata con 100 mg di ritonavir (Norvir) una volta al giorno. È stato approvato per l’uso in persone naive al trattamento alla stessa dose nel 2008.

Negli Stati Uniti, l’atazanavir è stato approvato come trattamento dell’HIV nel 2003 senza restrizioni sul suo uso. Il dosaggio autorizzato è di 400 mg una volta al giorno per le persone naive al trattamento e 300 mg più 100 mg di ritonavir una volta al giorno per le persone con esperienza di trattamento. Si raccomanda che questo farmaco sia assunto con il cibo. È stato anche approvato per l’uso nei bambini dai sei anni in su.

Atazanavir coformulato con cobicistat (150 mg) come agente potenziante è stato approvato per l’uso nell’Unione Europea con il nome commerciale Evotaz. Vedere Evotaz per ulteriori dettagli sul dosaggio e sulle interazioni farmacologiche specifiche derivanti dall’uso di cobicistat.

Le versioni generiche di atazanavir saranno disponibili per la prescrizione nel Regno Unito nel corso del 2018 ed è probabile che la maggior parte delle persone che assumono atazanavir passeranno a questi prodotti.

Efficacia

Atazanavir (Reyataz) è un agente antiretrovirale efficace con un’efficacia paragonabile a quella di altri inibitori della proteasi e degli inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa (NNRTI). Nel 2007, i risultati a 96 settimane dello studio AI424-089 hanno dimostrato che l’atazanavir assunto da solo o potenziato con ritonavir (atazanavir/r) una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale è sicuro ed efficace negli individui HIV positivi al trattamento, compresi quelli con malattia HIV avanzata. (Malen)

Lo studio ha confrontato atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta al giorno con atazanavir 400 mg una volta al giorno in partecipanti nativi al trattamento. In entrambi i bracci dello studio sono stati somministrati anche lamivudina (3TC) una volta al giorno e stavudina a rilascio prolungato. Al basale, circa la metà dei partecipanti aveva una conta media di cellule CD4 intorno a 200 cellule/mm3 e una carica virale superiore a 100.000 copie/ml.

A 96 settimane, l’atazanavir potenziato ha mostrato una tendenza verso un più alto tasso di soppressione virale, meno rimbalzi virologici e meno resistenza agli inibitori della proteasi o agli analoghi nucleosidici. Non c’è stata alcuna differenza statisticamente significativa nel numero di partecipanti allo studio che hanno raggiunto una carica virale inferiore a 50 copie/ml con l’analisi intention-to-treat. Ci sono stati meno fallimenti virologici tra le persone che assumevano atazanavir potenziato.

Atazanavir/ritonavir si è dimostrato non inferiore a lopinavir/ritonavir in persone precedentemente non trattate e in persone con esperienza di trattamento, ma con una minore incidenza di aumento del colesterolo ed eventi avversi gastrointestinali come diarrea e nausea. (Molina) (Nieto-Cisneros)

Atazanavir/ritonavir è raccomandato come terzo agente da usare in combinazione con tenofovir/emtricitabina nel trattamento antiretrovirale di prima linea nelle linee guida della British HIV Association ed è raccomandato come alternativa alle opzioni preferite di prima linea di un inibitore dell’integrasi o del richiamo di daruanvir (Prezista) nelle linee guida statunitensi sul trattamento.

La terapia a base di atazanavir potenziato con citonavir è sicura e ben tollerata nelle persone con infezione da virus dell’epatite B o C. Tassi simili di elevazione degli enzimi epatici sono stati osservati in un gruppo di 180 persone con coinfezione da epatite e 124 persone che non erano coinfette, con tassi di sospensione simili nei due gruppi. (Perez-Elias)

Atazanavir è anche sicuro ed efficace nelle persone HIV-positive con cirrosi epatica, secondo uno studio retrospettivo spagnolo presentato nel 2006. I ricercatori hanno scoperto che le persone con cirrosi che hanno ricevuto atazanavir hanno avuto una risposta sia immunologica che virologica al farmaco, ma non hanno sperimentato alcun effetto collaterale clinicamente significativo legato al fegato. (Hermida)

Prendendolo

Nell’Unione Europea, l’atazanavir potenziato (Reyataz) è assunto una volta al giorno come una capsula da 300 mg con una dose di ritonavir di 100 mg. Può anche essere dosato con due capsule da 150 mg più una capsula da 100 mg di ritonavir (Norvir) una volta al giorno. Atazanavir è approvato negli Stati Uniti e nell’Unione Europea per l’uso da parte di persone non in trattamento e con esperienza di trattamento.

Atazanavir può anche essere assunto una volta al giorno come una singola pillola di combinazione a dose fissa con l’agente stimolante cobicistat. Questo prodotto è approvato nell’Unione Europea come Evotaz. Vedere Evotaz per ulteriori dettagli.

Negli Stati Uniti, il dosaggio approvato per le persone naive al trattamento è 300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir una volta al giorno con cibo o 400 mg di atazanavir una volta al giorno con cibo. Se presi in combinazione con efavirenz o tenofovir, entrambi i farmaci sono dosati normalmente, ma la raccomandazione è di usare atazanavir potenziato (300mg/r 100mg una volta al giorno).

Se si usa atazanavir non potenziato, le persone naive al trattamento dovrebbero evitare la combinazione di didanosina enterica con tenofovir. (NIAID)

Le persone con esperienza di trattamento dovrebbero prendere 300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir al giorno con il cibo. L’atazanavir non potenziato non è raccomandato.

Dosi sperimentali di 300 o 400 mg di atazanavir più 200 mg di ritonavir hanno dimostrato di migliorare l’esposizione di atazanavir in persone con livelli subottimali con la dose standard potenziata. (Harris)

Uno studio di dosaggio in volontari HIV-negativi ha trovato che l’assunzione di 400mg di atazanavir con il cibo ha aumentato le concentrazioni del farmaco dal 35 al 70%, quindi l’assunzione del farmaco senza cibo potrebbe portare a non raggiungere gli obiettivi farmacocinetici necessari per l’efficacia. Atazanavir non deve inoltre essere assunto con inibitori della pompa protonica o antiacidi poiché l’AUC di atazanavir diminuisce con la co-somministrazione.

Atazanavir non deve essere usato in persone con grave danno epatico. Una riduzione della dose a 300 mg una volta al giorno dovrebbe essere fatta per chi ha un danno epatico moderato (classe B di Child-Pugh). In caso di danno epatico lieve, deve essere usato con cautela.

Le persone naive al trattamento con malattia renale allo stadio finale gestita con emodialisi devono ricevere 300 mg di atazanavir con 100 mg di ritonavir. Atazanavir non deve essere somministrato a persone sperimentate al trattamento con malattia renale allo stadio finale gestita con emodialisi. (Bristol Myers-Squibb)

Effetti collaterali

Gli effetti collaterali più comuni associati ad atazanavir (Reyataz) sono mal di testa, nausea, rash, diarrea e vomito. Tuttavia, lo studio 045 ha concluso che gli effetti collaterali gastrointestinali sono meno comuni nelle persone che prendono atazanavir potenziato con ritonavir (Norvir) rispetto a quelle che prendono lopinavir potenziato con ritonavir (Kaletra). (Johnson)

Iperbilirubinemia

Il principale effetto collaterale associato al trattamento con atazanavir è l’iperbilirubinemia, un aumento dei livelli di bilirubina nel sangue. La bilirubina è un prodotto di scarto della degradazione dei globuli rossi. Anche se non è clinicamente dannosa, gli studi hanno dimostrato che fino al 45% delle persone che prendono atazanavir possono sviluppare iperbilirubinemia. Livelli elevati di bilirubina possono causare ittero, un ingiallimento della pelle e del bianco degli occhi.

L’iperbilirubinemia tende ad emergere entro la prima settimana dall’inizio del trattamento con atazanavir, ma non sempre causa ittero. In un grande studio su persone che hanno iniziato la terapia antiretrovirale, il 33% delle quasi 400 persone ha sviluppato una grave iperbilirubinemia, ma meno dell’1% ha interrotto il trattamento a causa dell’aumento della bilirubina e solo il 5% ha sviluppato l’ittero. (Squires)

E’ stato dimostrato che quelli con una particolare versione del gene per un enzima coinvolto nel metabolismo della bilirubina sono ad un rischio elevato di sviluppare iperbilirubinemia quando assumono atazanavir. (O’Mara) Una variante del gene della resistenza ai farmaci 1 è anche legata ai livelli di atazanavir e al rischio di iperbilirubinemia. (Rodríguez-Nóvoa) I polimorfismi a MDR1-3435 influenzano significativamente le concentrazioni plasmatiche di atazanavir, così come altri fattori. Il rischio di iperbilirubinemia grave è ulteriormente aumentato in presenza dell’allele UGT1A1-TA7.

Lipodistrofia

Diversi studi comparativi hanno suggerito che l’atazanavir potrebbe non alterare i lipidi nella stessa misura di altri inibitori della proteasi. In uno studio di confronto tra atazanavir e nelfinavir (Viracept), atazanavir non è stato associato a nessun aumento significativo dei livelli di colesterolo o trigliceridi. Al contrario, aumenti significativi dei lipidi si sono verificati nel braccio del nelfinavir. (Murphy) Questo è stato confermato in un secondo studio simile che ha confrontato i due farmaci. (Sanne) Gli studi 043 e 045 hanno anche dimostrato che l’atazanavir ha un profilo lipidico superiore al lopinavir, anche quando ogni farmaco è combinato con il ritonavir. (Nieto-Cisneros)

C’è anche qualche prova che atazanavir può invertire gli aumenti dei lipidi causati da altri inibitori della proteasi. In uno studio, il passaggio da una terapia a base di nelfinavir ad una atazanavir ha riportato i lipidi ai livelli pre-trattamento dopo tre mesi, mantenendo la soppressione virale per almeno 36 settimane dopo il passaggio. (Wood) Questi risultati sono stati confermati in almeno altri tre studi.(Markowitz) (Martinez) (Gatell)

Atazanavir ha anche meno effetti sui livelli di lipidi nel sangue rispetto all’inibitore non nucleosidico della transcriptasi inversa (NNRTI) efavirenz (Sustiva). Per esempio, un grande studio che ha confrontato efavirenz e atazanavir ha scoperto che i destinatari di efavirenz avevano significativamente più probabilità di sperimentare aumenti del colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL o ‘cattivo’) e dei trigliceridi. Tuttavia, il tasso di interruzione era simile nei due bracci dello studio. (Squires)

I due gruppi di partecipanti hanno anche avuto aumenti simili nei livelli di grasso sotto la pelle e intorno agli organi, suggerendo che sia atazanavir che efavirenz possono ridurre il rischio di perdita di grasso a causa del trattamento con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI). (Jemsek)

Altri effetti collaterali

Un piccolo numero di persone trattate con atazanavir ha sviluppato disturbi cardiaci. Il monitoraggio dell’elettrocardiogramma è raccomandato per le persone con condizioni cardiache esistenti o che stanno assumendo farmaci noti per influenzare la funzione cardiaca. Tuttavia, un gruppo di esperti che ha valutato l’atazanavir per l’approvazione ha trovato che non ha fornito alcun motivo di preoccupazione maggiore rispetto ad altri inibitori della proteasi.

Circa il 6% delle persone che assumono atazanavir sviluppano anche un rash, che può richiedere l’interruzione del trattamento in alcuni casi. (Ouagari)

Resistenza

Come per tutti gli altri farmaci anti-HIV, ceppi di HIV resistenti all’atazanavir (Reyataz) possono emergere dopo un periodo di trattamento. L’emergere di ceppi resistenti al farmaco coincide con un calo dell’efficacia del farmaco.

Studi di isolati virali hanno trovato che i virus resistenti solo a nelfinavir e ritonavir avevano più probabilità di essere suscettibili all’atazanavir rispetto ai virus resistenti a tre o più inibitori della proteasi. (Colonno, 2002) (Naeger) (Pellegrin) (Colonno, 2003)

Interazioni farmacologiche

Come altri inibitori della proteasi, atazanavir (Reyataz) viene metabolizzato attraverso il sistema del citocromo P450, ed è un inibitore specifico dell’enzima CYP3A4. Questo significa che può interagire con un’ampia varietà di farmaci metabolizzati anche attraverso questa via.

Molti altri farmaci che utilizzano l’enzima CYP3A4 non devono essere somministrati con atazanavir, poiché i loro livelli possono essere aumentati nel corpo. Questi includono:

• Alfuzosina
• Astemizolo
• Bepridil
• Cisapride
• Colchicina in persone con insufficienza renale o epatica
• Ergotamina tartrato (Cafergot / Migril)
• Flecainide acetato (Tambocor)
• Fluticasone propionato (Flixotide)
• Halofantrina
• Ipericina (erba di San John’s wort)
• Lovastatina
• Lumefantrina
• Midazolam (Hypnovel)
• Pimozide (Orap)
• Propafenone (Arythmol)
• Quinidina (Kinidin Durules)
• Rifampicina (Rifadin / Rimactane)
• Simvastatina (Zocor)
• Terfenadina
• Triazolam
• Voriconazolo (Vfend).

Atazanavir inibisce anche la P-glicoproteina e la proteina associata alla resistenza ai farmaci, che pompano le sostanze estranee, compresi alcuni farmaci, fuori dalle cellule. Questo potrebbe spiegare l’osservazione che i disturbi del sangue causati da molti farmaci chemioterapici sono più gravi nelle persone che assumono inibitori della proteasi.

Quando l’atazanavir viene assunto con farmaci per trattare la malattia da reflusso acido e i sintomi correlati, l’AUC di atazanavir diminuisce significativamente. Alcuni studi hanno dimostrato che l’assunzione di atazanavir con inibitori della pompa protonica come omeprazolo (Losec) ed esomeprazolo (Nexium) o bloccanti del recettore H2 (ad esempio ranitidina/Zantac e cimetidina/Dyspamet, Tagamet) provoca un abbassamento delle concentrazioni ematiche di atazanavir nelle persone HIV-negative.

Gli inibitori della pompa protonica non devono essere usati in persone con esperienza di trattamento che ricevono atazanavir. Nelle persone naive al trattamento, la dose dell’inibitore della pompa protonica non deve superare una dose paragonabile a quella di omeprazolo 20 mg e deve essere assunta circa 12 ore prima della dose di atazanavir/ritonavir 300/100 mg.

Secondo il foglietto illustrativo della Bristol-Myers Squibb, le persone naive al trattamento che assumono omeprazolo (o altri farmaci inibitori della pompa protonica) con un regime contenente atazanavir diminuiscono l’esposizione ad atazanavir dal 30 al 65%. Quando l’uso dei due farmaci è inevitabile, i farmaci devono essere assunti a 12 ore di distanza l’uno dall’altro, si raccomanda un attento monitoraggio clinico e un aumento della dose di atazanavir a 400 mg potenziata con 100 mg di ritonavir.

Nelle persone con esperienza di trattamento che assumono un regime contenente atazanavir, la dose dell’antagonista del recettore H2 non deve superare la dose equivalente a 20 mg di famotidina assunta due volte al giorno. Atazanavir e ritonavir devono essere somministrati contemporaneamente o almeno 10 ore dopo l’antagonista del recettore H2.

Questo avviso è stato emesso nonostante uno studio precedente condotto su persone HIV-positive che non ha mostrato livelli ridotti di atazanavir quando combinato con ritonavir a basso dosaggio. (Guiard-Schmid, 2005) In quello studio, gli inibitori della pompa protonica non hanno avuto un effetto significativo sui risultati della terapia antiretrovirale contenente ritonavir potenziato con atazanavir.(Furtek) Gli investigatori dello studio sostengono che gli effetti dell’omeprazolo possono essere meno importanti nelle persone con HIV a causa dei possibili livelli ridotti di acido dello stomaco. Le differenze nel disegno dello studio e la variabilità dei livelli dei farmaci possono anche aver portato alla confusione sul rapporto tra questi farmaci. (Guiard-Schmid, 2006)

Quando atazanavir è dosato con efavirenz (Sustiva), i livelli di atazanavir sono ridotti di circa il 70%. L’aggiunta di ritonavir a basso dosaggio contrasta questo effetto nei volontari HIV-negativi, ma un piccolo studio ha scoperto che questo potrebbe non essere il caso nelle persone con HIV. (Tackett) (Poirier) (Dailly) Un effetto simile della nevirapina è stato visto anche in un piccolo studio. Entrambi i farmaci sono induttori del CYP3A4, il che significa che accelerano il metabolismo di altri farmaci metabolizzati per la stessa via. (Kaul)

La combinazione di atazanavir con tenofovir (Viread) può mettere un individuo a rischio di fallimento del trattamento, poiché il tenofovir può ridurre i livelli di atazanavir fino al 40%. (Agarwala, 2005) (Taburet) Atazanavir può anche aumentare la probabilità di eventi avversi associati a tenofovir, compresi i disturbi renali. I medici dovrebbero considerare di aumentare i livelli di atazanavir con ritonavir, se atazanavir e tenofovir devono essere usati insieme, anche se gli studi hanno dimostrato che questo non ha sempre successo nel ripristinare i livelli di atazanavir (NIAID)

Sildenafil è controindicato quando viene usato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare.

Atazanavir è controindicato per l’uso con la combinazione antivirale diretta dell’epatite C elbasvir/grazoprevir (Zepatier). L’uso di simeprevir (Olysio) con atazanavir non è raccomandato. La dose giornaliera di daclatasvir (Daklinza) deve essere ridotta a 30 mg quando si usa con atazanavir.

Alcuni farmaci richiedono aggiustamenti della dose quando vengono presi con atazanavir. I seguenti farmaci devono essere presi a dosi inferiori:

• Claritromicina (Klaricid / Klaricid EC): la dose deve essere dimezzata.
• Diltiazem (Tildiem / Angiozem / Optil): la dose deve essere dimezzata.
• Rifabutina (Micobutina): la dose deve essere ridotta fino al 75% (150 mg ogni giorno o tre volte a settimana) quando atazanavir è dosato a 400 mg una volta al giorno. (Agarwala, 2002)

È stato osservato che l’atazanavir aumenta i livelli dei contraccettivi ormonali etinilestradiolo e noretindrone. Al momento non sono disponibili indicazioni sulle riduzioni di dose appropriate o sulle interazioni con altri contraccettivi. Sono stati riportati almeno tre casi di livelli elevati di buprenorfina, usata per trattare la dipendenza da oppiacei, in persone che assumono atazanavir. (Bruce) Una riduzione della dose può essere necessaria. Al contrario, nessun aggiustamento della dose di metadone (Methadose) è necessario. (Friedland)

Bambini

Atazanavir potenziato da ritonavir combinato con due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) è un regime di trattamento di prima linea preferito per i bambini dai 6 ai 18 anni nelle linee guida di trattamento statunitensi ed europee (PENTA).

Il dosaggio di Atazanavir nei bambini fino ai 18 anni è basato sul peso corporeo, ma non deve mai superare la dose raccomandata per gli adulti. Atazanavir con ritonavir-boosting può essere usato in tutti i bambini dai 6 ai 18 anni, indipendentemente dall’esperienza antiretrovirale.

Negli Stati Uniti, se un individuo naïve al trattamento di età pari o superiore ai 13 anni e di peso pari ad almeno 39 kg non può tollerare ritonavir, la dose raccomandata è atazanavir 400 mg una volta al giorno con cibo.

L’uso di atazanavir non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 6 anni; senza ritonavir nei bambini dai 6 ai 12 anni, o per qualsiasi bambino il cui peso è inferiore ai 25kgs.

Atazanavir non può essere usato nei neonati a causa del rischio di kernicterus, un tipo di danno cerebrale causato da livelli eccessivi di bilirubina.

Gravidanza

A causa delle variazioni sostanziali dei livelli di farmaco durante la gravidanza atazanavir deve essere usato solo con una dose supplementare di ritonavir.