Atorvastatina Usi, interazioni ed effetti collaterali

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• What is Atorvastatin Used for?
• How Does Atorvastatin Work?
• Farmacocinetica e Farmacodinamica dell’Atorvastatina
• Farmaci che interagiscono con l’Atorvastatina
• Succo di pompelmo e Atorvastatina
• Comuni effetti collaterali dell’Atorvastatina

Atorvastatina statina farmaco prescritto per ridurre il colerolo. Image Credit: riccar /

What is Atorvastatin Used for?

Atorvastatin appartiene a una classe di farmaci denominati “statine”, che sono inibitori competitivi del 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima (HMG-CoA) reduttasi – un enzima coinvolto nella produzione di colesterolo.

Atorvastatina è usata per ridurre i livelli di colesterolo totale nel sangue, lipoproteine a bassa densità (LD, Apoproteina (Apo)-B, e trigliceridi. L’LDL viene anche chiamato colesterolo “cattivo” e l’Apo B è un marcatore del rischio cardiovascolare.

Atorvastatina aumenta anche i livelli di colesterolo HDL (colesterolo buono) e aiuta a prevenire le malattie cardiovascolari. È anche approvata per la disbetalipoproteinemia – una rara condizione ereditaria associata a livelli elevati di colesterolo e trigliceridi.

Flusso sanguigno normale. L’accumulo di colesterolo nei vasi sanguigni. Placca aterosclerotica. Vector 3d illustration – Illustration Credit: Studiovin /

How Does Atorvastatin Work?

HMG-CoA reductase è un enzima chiave coinvolto nella produzione di colesterolo. L’enzima converte il 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A in mevalonato, un precursore del colesterolo nel fegato.

L’atorvastatina inibisce la HMG-CoA reduttasi dall’effettuare questa conversione e quindi interrompe la sintesi del colesterolo nel corpo. Aumenta anche il numero di recettori LDL sulla cellula; il che porta ad un aumento dell’assorbimento delle LDL da parte delle cellule, e abbassa i livelli plasmatici di LDL. L’atorvastatina ha una forma complementare al sito attivo della HMG-CoA reduttasi e forma anche legami idrogeno specifici all’interno del sito attivo.

Colesterolo HDL e colesterolo LDL in arteria. Image Credit: Ching Design /

Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Atorvastatin

Tutti i farmaci appartenenti alla classe delle statine condividono un comune meccanismo d’azione; tuttavia, differiscono in termini di strutture, profili farmacocinetici ed efficacia. La struttura chimica del farmaco decide la sua solubilità in acqua, che alla fine influenza le proprietà farmacocinetiche – assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione.

Farmacocinetica

Assorbimento: L’atorvastatina viene rapidamente assorbita dopo la somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche massime si verificano entro 1 o 2 ore e l’entità dell’assorbimento aumenta con l’aumento della dose. Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina dipendono anche dalla popolazione trattata. Concentrazioni più alte del farmaco si trovano negli adulti più anziani (età 65 anni o più), nelle donne e nei pazienti con malattia epatica alcolica cronica.

Atorvastatina subisce il metabolismo nella mucosa gastrointestinale e nel fegato prima di raggiungere la circolazione sistemica. Questo fenomeno è chiamato metabolismo di primo passaggio.

Il cibo diminuisce il tasso di assorbimento del farmaco; tuttavia, non interferisce molto con il grado di assorbimento del farmaco. I cambiamenti nel tasso di assorbimento dell’atorvastatina non dovrebbero avere un effetto clinicamente significativo; quindi l’atorvastatina può essere presa con o senza cibo.

Distribuzione: L’atorvastatina ha un volume di distribuzione di circa 381 litri e il farmaco è =98% legato alle proteine plasmatiche.

Metabolismo: L’atorvastatina è ampiamente metabolizzata nei suoi derivati attivi nell’intestino e nel fegato attraverso reazioni chimiche come l’ossidazione, la lattonizzazione e la glucuronizzazione. Questi derivati attivi rappresentano quasi il 70% dell’attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi.

Escrezione: L’atorvastatina e i suoi metaboliti sono eliminati per secrezione biliare. Meno del 2% del farmaco viene passato nelle urine. L’emivita di eliminazione di un farmaco è definita come il tempo necessario affinché la concentrazione del farmaco nel corpo sia ridotta alla metà. L’emivita di eliminazione dell’atorvastatina è di circa 14 ore, ma l’emivita dell’attività inibitoria per la HMG-CoA reduttasi è di 20-30 ore a causa del contributo dei metaboliti attivi dell’atorvastatina.

Farmacodinamica

L’atorvastatina e i suoi metaboliti attivi sono tutti farmacologicamente attivi. Il fegato è il principale organo bersaglio dell’azione, essendo il sito principale della sintesi del colesterolo e della clearance delle LDL. L’entità della riduzione delle LDL dipende dalla dose del farmaco piuttosto che dalla concentrazione plasmatica del farmaco. Quindi il regime di dosaggio individuale dovrebbe essere basato sulla risposta terapeutica.

Farmaci che interagiscono con Atorvastatina

Queste sono alcune importanti interazioni farmacologiche di atorvastatina:

Inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4)

L’atorvastatina viene metabolizzata dal citocromo P450 3A4; quindi, l’uso concomitante di farmaci che inibiscono il CYP 3A4 può provocare un aumento delle concentrazioni di atorvastatina nel sangue. Cautela deve essere esercitata durante la co-somministrazione di atorvastatina con claritromicina, inibitori della proteasi e itraconazolo, che sono farmaci che possiedono una forte azione inibitoria del CYP 3A4.

Induttori del citocromo P450 3A4

Efavirenz e rifampicina sono farmaci con attività induttrice del citocromo P450 3A4; così la somministrazione concomitante di atorvastatina con questi farmaci può portare ad un aumento del metabolismo di atorvastatina e riduzioni delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina.

Organic Anion Transporting Polypeptide 1B1 (OATP1B1) Inibitori

OATP1B1 è un trasportatore di assorbimento, responsabile dell’assorbimento epatico di farmaci dal sangue.

Atorvastatina e i suoi metaboliti sono substrati del trasportatore OATP1B1. Farmaci come la ciclosporina sono inibitori dell’OATP1B1 e causano l’inibizione dell’assorbimento epatico dell’atorvastatina. Questo porta in definitiva ad un aumento della biodisponibilità dell’atorvastatina che si traduce in livelli più elevati del farmaco nel corpo. Questo porta a sua volta a un aumento del rischio di tossicità dell’atorvastatina legata ai muscoli, nota come miopatie. Pertanto, la co-somministrazione di atorvastatina con ciclosporina deve essere strettamente evitata.

Gemfibrozil

Gemfibrozil è un farmaco che modifica i lipidi e appartiene alla classe dei fibrati. La co-somministrazione di atorvastatina con gemfibrozil porta ad una diminuzione del metabolismo di atorvastatina. Questo porta ad un aumento della concentrazione di atorvastatina e ad un maggior rischio di miopatie.

Niacina

L’uso di atorvastatina con alte dosi di niacina aumenta il rischio di rabdomiolisi – una condizione grave caratterizzata dalla rottura del tessuto muscolare scheletrico.

Digossina

La co-somministrazione di atorvastatina e digossina porta ad una maggiore concentrazione di digossina nel sangue. Anche se il meccanismo esatto responsabile di questo effetto non è noto, uno studio di Boyd RA et al., ha trovato che l’atorvastatina inibisce la secrezione di digossina nel lume intestinale. I pazienti che assumono digossina devono essere monitorati regolarmente quando viene iniziata la terapia con atorvastatina.

Colchicina

La co-somministrazione di atorvastatina con colchicina può portare all’aumento della biodisponibilità di atorvastatina, predisponendo al verificarsi di miotossicità come la rabdomiolisi. L’atorvastatina è un substrato della P-glicoproteina e la colchicina è un inibitore della P-glicoproteina; la combinazione dei due modifica la farmacocinetica del farmaco aumentando la biodisponibilità e l’assorbimento da parte dell’organo dell’atorvastatina.

Contracettivi orali

L’atorvastatina può aumentare le concentrazioni nel sangue dei contraccettivi orali come noretindrone ed etinil estradiolo.

Succo di pompelmo e atorvastatina

Il consumo di pompelmo o succo di pompelmo può aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina, che, a sua volta, aumenta il potenziale di reazioni avverse. Questo accade perché il pompelmo contiene furanocumarine che inibiscono il CYP 3A4 – l’enzima responsabile del metabolismo dell’atorvastatina. L’effetto è prominente quando il succo è consumato in eccesso di 1,2 litri al giorno.

Effetti collaterali comuni di Atorvastatina

Miopatie

Le miopatie sono state riportate frequentemente nei pazienti che assumono atorvastatina. Le miopatie sono un gruppo di condizioni che riguardano il muscolo scheletrico e sono caratterizzate da dolore muscolare, tenerezza muscolare o debolezza muscolare. Elevati livelli di creatina fosfochinasi sono un segno prominente delle miopatie.

La rabdomiolisi, una sindrome pericolosa per la vita, può verificarsi in casi gravi di miopatia. La rabdomiolisi è una condizione complessa causata dalla rottura delle fibre muscolari scheletriche e la perdita di queste proteine nella circolazione, che può interrompere la normale funzione renale, tra gli altri effetti.

Un fattore comune che predispone allo sviluppo di miopatia e rabdomiolisi è la combinazione di atorvastatina con farmaci che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina. L’età avanzata (> 65 anni), l’ipotiroidismo incontrollato e la malattia renale sono alcuni altri fattori di rischio per lo sviluppo di miopatie.

Le strategie utili per la gestione delle miopatie includono la riduzione della dose, la sospensione temporanea della terapia o il passaggio ad un’altra statina.

Anomalie degli enzimi epatici

L’atorvastatina può anche causare alterazioni degli enzimi epatici. I test degli enzimi epatici devono essere eseguiti prima di iniziare la terapia; i livelli degli enzimi devono anche essere monitorati regolarmente durante il corso della terapia. Se le transaminasi sieriche risultano essere più di tre volte il limite superiore della norma, la dose di atorvastatina deve essere ridotta o il farmaco interrotto. Stanchezza, perdita di appetito, urina scura, colorazione gialla della pelle e dolore addominale sono alcuni sintomi comuni di alterazione del fegato

Dolore alle articolazioni, dolore alle estremità, problemi digestivi, raffreddore, insonnia e infezioni del tratto urinario sono alcuni altri effetti avversi frequenti osservati nei pazienti che assumono atorvastatina.

A causa della sua propensione a causare gravi effetti avversi, l’atorvastatina è controindicata negli individui con malattia epatica attiva, ipersensibilità all’atorvastatina o a uno qualsiasi dei suoi componenti, donne incinte e madri in allattamento.

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