Auryxia

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

Iperfosfatemia nella malattia renale cronica in dialisi

Il ferro ferrico si lega al fosfato alimentare nel tratto gastrointestinale e precipita come fosfato ferrico. Questo composto è insolubile e viene escreto nelle feci. Legando il fosfato nel tratto gastrointestinale e diminuendo l’assorbimento, il citrato ferrico abbassa la concentrazione di fosfato nel siero.

Anemia da carenza di ferro nella malattia renale cronica non in dialisi

Il ferro ferrico viene ridotto dalla forma ferrica a quella ferrosa dalla reduttasi ferrica nel tratto gastrointestinale. Dopo il trasporto attraverso gli enterociti nel sangue, il ferro ferrico ossidato circola legato alla proteina plasmatica transferrina e può essere incorporato nell’emoglobina.

Farmacodinamica

Iperfosfatemia nella malattia renale cronica in dialisi

Auryxia riduce i livelli di fosforo nel siero e ha anche dimostrato di aumentare i parametri del ferro nel siero, compresi ferritina, ferro e TSAT. Nei pazienti in dialisi trattati con Auryxia per l’iperfosfatemia in uno studio di 52 settimane in cui poteva essere somministrato anche ferro per via endovenosa, i livelli medi (SD) di ferritina sono aumentati da 593 (293) ng/mL a 895 (482) ng/mL, i livelli medi (SD) di TSAT sono aumentati dal 31% (11) al 39% (17) e i livelli medi (SD) di ferro sono aumentati da 73 (29) mcg/dL a 88 (42) mcg/dL. Al contrario, nei pazienti trattati con controllo attivo, questi parametri sono rimasti relativamente costanti.

Iron Deficiency Anemia In Chronic Kidney Disease Not On Dialysis

Auryxia può aumentare i livelli di emoglobina e ha anche dimostrato di ridurre i livelli di fosforo nel siero. Nei pazienti con malattia renale cronica non in dialisi trattati con Auryxia per l’anemia da carenza di ferro in uno studio di 16 settimane controllato con placebo, i livelli medi (SD) di fosforo sono diminuiti da 4,23 (0,91) mg/dL al basale a 3,72 (0,60) mg/dL. In confronto, nei pazienti trattati con controllo placebo, i livelli medi (SD) di fosforo sono diminuiti da 4,12 (0,68) mg/dL al basale a 3,87 (0,68) mg/dL.

Farmacocinetica

Assorbimento e distribuzione

Studi farmacocinetici formali non sono stati effettuati con Auryxia. L’esame dei parametri del ferro nel siero ha mostrato che c’è assorbimento sistemico di ferro da Auryxia.

Studi di interazione con i farmaci

In vitro

Tra i farmaci esaminati per un’interazione con il ferriccitrato in vitro, solo la doxiciclina ha mostrato il potenziale di interazione con almeno il 70% di diminuzione della sua concentrazione. Questa interazione può essere evitata distanziando la somministrazione di doxiciclina e citrato ferrico.

In vivo

Sei studi di interazione tra farmaci (N=26-60/studio) wereconducted per stabilire gli effetti di Auryxia (somministrato come 3 x 2 g/giorno con i pasti) sulla disposizione di clopidogrel, ciprofloxacina, digossina, diltiazem, glimepiride e losartan somministrati in concomitanza per via orale in healthysubjects. Con l’eccezione della ciprofloxacina, Auryxia non ha alterato l’esposizione sistemica dei farmaci testati, come misurato dall’area sotto la curva (AUC) e dalla Cmax dei farmaci testati quando co-somministrati con Auryxia o somministrati 2 ore dopo. Auryxia ha diminuito la biodisponibilità relativa della ciprofloxacina somministrata contemporaneamente di circa il 45%. Tuttavia, non c’era interazione quando Auryxia e la ciprofloxacina sono stati presi 2 ore di distanza. Di conseguenza, la ciprofloxacina deve essere presa almeno 2 ore prima o dopo la somministrazione di Auryxia.

Studi clinici

Iperfosfatemia nella malattia renale cronica in dialisi

La capacità di Auryxia di abbassare il fosforo nel siero in pazienti con CKD in dialisi è stata dimostrata in studi clinici randomizzati:uno studio di sicurezza ed efficacia di 56 settimane, composto da una fase controllata di 52 settimane di attività e un periodo di sospensione randomizzato di 4 settimane controllato con placebo, e uno studio in aperto di 4 settimane con diverse dosi fisse di Auryxia.Entrambi gli studi hanno escluso i soggetti che avevano un bisogno assoluto di farmaci contenenti alluminio durante i pasti.

Lo studio KRX-0502-304 (NCT 01191255)

Lo studio KRX-0502-304 era uno studio a lungo termine, randomizzato, controllato, di sicurezza ed efficacia. Dopo il periodo di washout di 2 settimane durante il quale i leganti fosfatici sono stati tenuti, i pazienti con un fosforo sierico medio di 7,5mg/dL durante il washout sono stati randomizzati 2:1 a Auryxia (N=292) o al controllo attivo (acetato di calcio e/o carbonato di sevelamer; N=149). La maggioranza (>96%) dei soggetti era in emodialisi. La dose iniziale di Auryxia era di 6 compresse al giorno, divise ai pasti. La dose iniziale del controllo attivo era la dose del paziente prima del periodo di washout. La dose di legante del fosfato è stata aumentata o diminuita come necessario per mantenere i livelli di fosforo nel siero tra 3,5 e 5,5 mg/dl, fino a un massimo di 12 compresse al giorno.

Come mostrato nella figura sottostante, i livelli di fosforo nel siero sono diminuiti dopo l’inizio della terapia. L’effetto di abbassamento del fosforo è stato mantenuto per 52 settimane di trattamento.

Figura 1: Controllo del fosforo sierico in 52 settimane

Dopo il completamento della fase attiva controllata di 52 settimane, i pazienti trattati con Auryxia erano idonei ad entrare in una fase di sospensione randomizzata di 4 settimane controllata con placebo, in cui i pazienti venivano randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere Auryxia (N=96) o placebo (N=96). Durante il periodo controllato con placebo, la concentrazione di fosforo nel siero è aumentata di 2,2 mg/dL sul placebo rispetto ai pazienti che sono rimasti su Auryxia.

Tabella 3: Effetto di Auryxia sul fosforo sierico durante la sospensione randomizzata

Endpoint primario (settimana 56)	Auryxia	Placebo	Differenza di trattamento (95% CI)	p-valore
Fosforo sierico (mg/dL)
Base media (settimana 52)	5.12	5.44
Medio cambiamento dal basale (Settimana 56)	-0.24	1.79	-2.18 (-2.59, -1.77)	<0.0001a
a La differenza di trattamento media LS e il valore p per il cambiamento nella media sono stati creati tramite un modello ANCOVA con il trattamento come effetto fisso e la linea di base Week-52 (fosforo) come covariata. Le differenze tra i trattamenti sono state calcolate come media LS (Auryxia)- media LS (placebo o controllo attivo).

Nota: Analisi utilizzando ANCOVA con l’ultima osservazione portata avanti. ANCOVA=analisi della covarianza; CI=intervallo di confidenza.

Studio KRX-0502-305 (NCT 01074125)

Dopo un washout di 1 o 2 settimane da tutti gli agenti leganti i fosfati, 154 pazienti con iperfosfatemia (fosforo medio di 7.5 mg/dL) e CKD in dialisi sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1 a 1, 6 o 8 compresse al giorno di Auryxia per 4 settimane. Auryxia è stato somministrato durante i pasti; i soggetti che ricevevano 1 compressa al giorno sono stati istruiti a prenderla con il loro pasto più grande del giorno, e i soggetti con 6 o 8 compresse al giorno hanno preso dosi divise in qualsiasi distribuzione con i pasti. Le diminuzioni dose-dipendenti del fosforo inserum sono state osservate dal 7° giorno e sono rimaste relativamente stabili per la durata del trattamento. Le riduzioni dimostrate dal basale alla settimana 4 nel fosforo sierico medio erano significativamente maggiori con 6 e 8 compresse al giorno che con 1 compressa al giorno (p<0.0001). La riduzione media del fosforo nel siero alla settimana 4 era di 0,1 mg/dl con 1 compressa al giorno, 1,9 mg/dl con 6 compresse al giorno e 2,1 mg/dl con 8 compresse al giorno.

Iron Deficiency Anemia In Chronic Kidney Disease Not On Dialysis

Studio KRX-0502-306 (NCT 02268994)

L’efficacia di Auryxia per il trattamento dell’anemia da carenza di ferro in pazienti adulti con CKD non in dialisi è stata dimostrata in uno studio di 24 settimane composto da uno studio di 16 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, periodo di efficacia seguito da un periodo di estensione di sicurezza in aperto di 8 settimane in cui tutti i pazienti rimasti nello studio, compreso il gruppo placebo, hanno ricevuto Auryxia. Sono stati arruolati pazienti con eGFR <60 mL/min/1.73m², che erano intolleranti o hanno avuto una risposta terapeutica inadeguata agli integratori di ferro orali, con Hgb ≥ 9.0 g/dL e ≤ 11.5 g/dL, ferritina sierica≤ 200 ng/mL e TSAT ≤ 25%. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con Auryxia (n=117) o placebo (n= 117). Il dosaggio con Auryxia o placebo è stato iniziato con 3 compresse al giorno durante i pasti. La titolazione della dose poteva avvenire alle settimane 4, 8 e 12 durante il periodo randomizzato, e alle settimane 18 e 20 durante il periodo di estensione della sicurezza in base alla risposta Hgb. L’uso di ferro orale o endovenoso, agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA) non era consentito in qualsiasi momento durante lo studio.

L’età media dei pazienti era di 65 anni (range da 26 a 93); 63% erano donne, 69% caucasiche, 30% erano afroamericane e <2% erano altre razze.

Il principale risultato di efficacia era la proporzione di soggetti che raggiungevano un aumento di Hgb di≥ 1,0 g/dl in qualsiasi punto del tempo tra il basale e la fine del periodo randomizzato di 16 settimane.

Tabella 4: Efficacia di Auryxia nell’anemia da carenza di ferro nella malattia renale cronica (non in dialisi)

	Auryxia (N=117)	Placebo (N=115)	p-valore
Proporzione di pazienti che raggiungono un aumento dell’emoglobina di > 1.0 g/dL in qualsiasi momento durante il periodo randomizzato di 16 settimane	52%	19%	<0.001

Durante il periodo randomizzato di 16 settimane il 49% dei soggetti del braccio Auryxia e il 15% dei soggetti del braccio placebo (p <0.001) ha avuto un cambiamento medio dell’emoglobina dal basale ≥ 0.75g/dL in qualsiasi periodo di 4 settimane, a condizione che un aumento di almeno 1.0 g/dL si sia verificato durante quel periodo di 4 settimane. Aumenti dell’emoglobina media (0,75 ± 0,09g/dL), della ferritina sierica (163 ± 9 ng/mL) e della saturazione della transferrina (18 ± 1%) sono stati osservati dal basale durante il periodo randomizzato di 16 settimane nel braccio Auryxia.