Avvelenamento da Amitraz: A case report of an unusual pesticide poisoning in Sri Lanka and literature review

Amitraz è un agonista dei recettori alfa2 adrenergici. Stimola i recettori α2 nel SNC, i recettori α2 e α1 in periferia e inibisce anche l’attività dell’enzima monoammina ossidasi (MAO) e la sintesi della prostaglandina E2. Gli effetti di amitraz negli animali assomigliano a quelli di farmaci agonisti alfa 2-adrenergici puri come la clonidina. Può anche essere erroneamente diagnosticato come tossicità da organofosfati o carbammati, poiché tutti e tre condividono diverse caratteristiche cliniche simili. Anche gli oppioidi, i barbiturici, le benzodiazepine, le fenotiazine e gli antidepressivi triciclici possono mostrare sintomi e segni simili nel sovradosaggio. La sua dose letale mediana orale acuta (LD50) per i ratti è 523-800 mg/kg di peso corporeo e > 1600 mg/kg nei topi. Due morti umane sono state riportate in seguito all’ingestione di amitraz e una aveva ingerito 6 g del composto. La dose tossica minima riportata da Jorens P. G. et al. è 3,57 mg/kg. Il nostro paziente aveva ingerito 2500 mg per via orale (37,8 mg/kg). Le manifestazioni cliniche di avvelenamento includono depressione del SNC, depressione respiratoria ed effetti cardiovascolari.

Nella maggior parte dei casi riportati l’inizio dell’azione varia tra 30-180 min dopo l’ingestione. In una serie di casi di Yaramis, A. et al., la depressione del SNC è stata osservata entro 30-90 min e si è risolta entro 8 ½-14 ore. Aydin, K. et al., avevano descritto una depressione del SNC in 8 bambini che si verificava entro 30-120 min e si risolveva dopo 8-18 ore. Kalyoncu, tuttavia, ha riferito una gamma più rapida e più ampia di insorgenza dell’azione: da cinque minuti a sei ore per la via orale e da cinque minuti a ventiquattro ore per l’esposizione cutanea. La nostra paziente aveva perso conoscenza 20 minuti dopo l’ingestione, il che era relativamente rapido. In quasi tutti i casi, i pazienti hanno recuperato completamente entro 48 ore e sono stati dimessi. Anche il nostro paziente ha recuperato entro 48 ore.

Come nel nostro paziente, la sonnolenza era la manifestazione predominante osservata nei casi di avvelenamento da amitraz ed è probabilmente dovuta all’azione dell’alfa 2 agonista. In una serie di casi di Yilmaz, H. L., lo stato di coscienza alterato era predominante con sonnolenza, disorientamento e una scala di coma pediatrica mediana di Glasgow di 9. In questo studio tre pazienti hanno avuto brevi convulsioni generalizzate e Ertekin, V. et al., hanno anche riportato convulsioni generalizzate dopo avvelenamento da Amitraz. In tutti i casi le convulsioni hanno risposto al diazepam. Sono stati descritti anche coma profondo e vomito. Atassia, stupore e coma erano attribuibili ai componenti xilene e ossido di propilene in Amitraz. Shitole, D. G. et al., avevano segnalato un edema cerebrale nella TAC del cervello di un paziente trovato incosciente in seguito ad avvelenamento da Amitraz. Negli studi sugli animali, la stimolazione del SNC è stata descritta a basse dosi, che si è manifestata come iperattività agli stimoli esterni. Tuttavia, questo non è stato riportato negli esseri umani. Miosi con assenza di riflesso luminoso è anche comunemente visto. Midriasi è stato descritto anche, ma meno comunemente. Questo perché a basse dosi, α2 agonisti adrenergici indurre miosi dal suo effetto sui recettori presinaptici e in dosi più elevate causare midriasi dalla sua azione sui recettori postsinaptici. Nel nostro paziente, la dimensione della pupilla era normale.

L’azione agonistica α1 e α2 dell’amitraz causa bradicardia e ipotensione che sono state osservate in diversi casi. Alcuni hanno avuto bisogno di liquidi per via endovenosa per la rianimazione e alcuni pazienti sono stati trattati con atropina per bradicardia e ipotensione. In alcuni casi è stata somministrata anche la dopamina come inotropo di seconda linea. Aydin, K. et al. nel suo studio hanno riportato cambiamenti ST aspecifici nell’ECG di sette bambini che si sono risolti completamente. Il prolungamento del QT è stato visto in un bulldog inglese con tossicità da amitraz. Nel nostro paziente l’ECG ha mostrato solo bradicardia sinusale.

La depressione respiratoria è anche comune e grave depressione respiratoria aveva richiesto la ventilazione meccanica in alcuni casi. Nessuna anomalia è stata riportata nei gas sanguigni della maggior parte dei casi. Tuttavia Kalyoncu e colleghi hanno riportato alcalosi respiratoria in due casi, acidosi respiratoria in tre casi e acidosi metabolica in cinque casi. L’alcalosi respiratoria lieve è stata vista nell’analisi dei gas del sangue arterioso del nostro paziente. Come nel nostro paziente, i livelli di azoto ureico nel sangue, la creatinina, il sodio e il potassio nel siero sono solitamente nella norma nella maggior parte dei casi. Tuttavia l’ipernatremia è stata riportata raramente. Raramente sono stati riportati aumenti minimi del livello di ALT e AST nel siero e tutti hanno recuperato in pochi giorni. L’innalzamento medio delle AST è stato superiore all’innalzamento medio delle ALT in uno studio. Ertekin e i suoi colleghi hanno rilevato livelli elevati di fosfatasi alcalina in alcuni casi. Tuttavia, le prove disponibili non indicano alcuna alterazione significativa delle funzioni epatiche, delle funzioni renali o dei parametri ematologici con avvelenamento da amitraz. Il significato delle alterazioni lievi riportate è ancora da determinare.

Abu-Basha e colleghi avevano dimostrato che l’amitraz, insieme al suo metabolita attivo BTS 27271, agisce sui recettori alfa2D-adrenergici nelle isole pancreatiche dei ratti inibendo l’insulina e stimolando la secrezione di glucagone. La glicemia elevata con glicosuria è stata riportata anche nell’avvelenamento umano. La diminuzione della temperatura corporea è stata osservata in diversi casi e solo Ulukaya, S. et al. hanno riportato ipertermia. Hugnet e colleghi avevano dimostrato che l’ipotermia poteva essere collegata all’attività α2 agonista dell’amitraz somministrandolo ai cani. L’amitraz ha dimostrato di inibire la sintesi della prostaglandina E2, che può spiegare l’attività antipiretica e antinfiammatoria in vivo. L’aumento della produzione di urina è stato descritto in quattro casi da Yilmaz, H. L ed è stato visto anche nei cani. Si postula che sia dovuto alla stimolazione dell’adrenorecettore α2 che provoca una diminuzione dell’ormone antidiuretico (ADH) e della secrezione di renina. La stimolazione dell’adrenorecettore α2 da parte di amitraz ha dimostrato di causare ipomotilità del tratto gastrointestinale nei cani. La sindrome di Ogilvie caratterizzata da dolore addominale, grave tenerezza e distensione che si è ripresa dopo la somministrazione di neostigmina è stata riportata in una donna di 36 anni in seguito ad avvelenamento da amitraz.

Non esiste un antidoto specifico per l’avvelenamento da amitraz e la gestione è di supporto con monitoraggio e valutazione dei sistemi respiratorio, cardiaco e nervoso centrale. Il ruolo del carbone attivo non è stato studiato, e non ci sono dati che confrontano l’efficacia della lavanda gastrica e del carbone attivo in relazione all’amitraz. Tuttavia può ancora essere considerato per il trattamento. In molti casi, sia la lavanda gastrica che il carbone attivo sono stati provati, Yilmaz et al. raccomandano la lavanda gastrica solo in dosi massicce, da eseguire dopo l’intubazione endotracheale al fine di evitare inalazioni o polmoniti da aspirazione. L’atropina è stata usata con successo in pazienti che hanno sviluppato bradicardia. Il solfato di atropina (0,045 mg/kg, iv) aveva aumentato la frequenza cardiaca nei cani e prevenuto la bradicardia indotta da amitraz. Yilmaz H. L. ha concluso che l’uso dell’atropina è efficace solo quando c’è bradicardia sintomatica e la bradicardia asintomatica o la miosi non richiedono l’uso di atropina. Per l’ipotensione, la rianimazione fluida endovenosa e gli agenti inotropi (dopamina o noradrenalina) possono essere aggiunti secondo necessità. Le convulsioni rispondono al diazepam e al lorazepam. L’ossigeno deve essere dato se la saturazione di ossigeno scende e alcuni pazienti con grave depressione respiratoria hanno bisogno di intubazione e soggiorno in unità di terapia intensiva (ICU).

Diversi antagonisti alfa2 adrenergici sono stati provati sugli animali per invertire gli effetti di amitraz. La yohimbina, un antagonista dell’α2-adrenocettore, ha impedito l’iperglicemia indotta dall’amitraz, la depressione del SNC, gli effetti gastrointestinali, la bradicardia, la sedazione, la perdita dei riflessi, l’ipotermia, l’ipotensione, la bradipnea e la midriasi. Atipamezole, un nuovo antagonista α2 adrenergico ha anche impedito gli effetti di amitraz con meno effetti collaterali rispetto alla yohimbina. L’antagonista alfa-adrenergico non selettivo tolazoline ha impedito alcuni effetti. L’antagonista α1-adrenergico prazosin non ha invertito gli effetti di amitraz. L’antagonista del recettore muscarinico atropina e l’antagonista del recettore degli oppioidi naloxone non hanno impedito gli effetti dell’amitraz sul SNC.

Per quanto riguarda il nostro paziente, la gestione è stata principalmente di supporto e sintomatica con stabilizzazione iniziale, riduzione dell’assorbimento e monitoraggio delle complicazioni. La lavanda gastrica è stata eseguita alla presentazione in ospedale come metodo di decontaminazione gastrointestinale. L’associazione americana dei centri antiveleni (AAPC) e l’associazione europea dei centri antiveleni e dei tossicologi clinici (EAPCCT) raccomandano che la lavanda gastrica non dovrebbe essere impiegata di routine e di eseguire solo se i pazienti presentano presto (entro un’ora dall’ingestione) e se l’ingestione è potenzialmente letale. Nel nostro paziente, la quantità e i tempi dell’avvelenamento non erano chiari all’ammissione. Pertanto, dopo la stabilizzazione iniziale e dopo aver escluso le controindicazioni, abbiamo eseguito una lavanda gastrica. Il carbone attivo non è stato somministrato anche se avrebbe potuto essere considerato come descritto in precedenza. Raccomandiamo anche la lavanda gastrica o il carbone attivo nei pazienti con avvelenamento da amitraz solo se viene ingerita una grande quantità e se la procedura può essere eseguita entro un’ora dall’ingestione dopo la stabilizzazione iniziale e la protezione delle vie aeree.

Per l’ipotensione abbiamo usato la rianimazione con liquidi per via endovenosa insieme alla dopamina. Come discusso sopra, la dopamina è stata usata con successo in alcuni casi. La dopamina è un tipo di catecolamina e ha effetti inotropi e cronotropi. A dosi di 5-10 μg/kg/min, la dopamina stimola i recettori adrenergici β1 e aumenta la portata cardiaca, aumentando la contrattilità cardiaca con effetti variabili sulla frequenza cardiaca. Dosi tra 2-5 μg/kg/min hanno effetti variabili sull’emodinamica nei singoli pazienti perché la vasodilatazione (per la sua azione sui recettori della dopamina-1) è spesso bilanciata da un aumento del volume dell’ictus, producendo poco effetto netto sulla pressione sanguigna sistemica. Dato che sono disponibili solo pochissimi rapporti di casi sull’uso di inotropi nell’avvelenamento da amitraz, mancano dati convincenti a sostegno di qualsiasi inotropo come prima linea preferita. Pertanto, per contrastare la bradicardia e l’ipotensione causate dall’amitraz, suggeriamo di usare la dopamina in dosi di 5-10 μg/kg/min come nel nostro paziente. Poiché l’amitraz inibisce la monoammina ossidasi, il dosaggio dovrebbe essere il più basso possibile. Così abbiamo usato una dose di 5 μg/kg/min. Non abbiamo usato atropina perché il paziente non aveva bradicardia sintomatica e la frequenza cardiaca era stabile sopra i 50 battiti/min.