Azilsartan: Evidenza attuale e prospettive nella gestione dell’ipertensione

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Abstract

L’ipertensione continua ad essere una pandemia globale con enorme mortalità, morbilità e onere finanziario sul sistema sanitario. Sfortunatamente, la maggior parte dei pazienti con ipertensione alla fine richiede due o più farmaci in combinazione per raggiungere il loro obiettivo di pressione sanguigna (BP). A tal fine, l’emergere di farmaci antipertensivi più potenti è un segno positivo. I bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB) sono pietre miliari della gestione dell’ipertensione nella pratica quotidiana. Tra tutti gli ARB, l’azilsartan ha dimostrato di essere più potente nella maggior parte degli studi testa a testa fino ad oggi. L’azilsartan è l’ultimo ARB approvato per l’ipertensione con maggiore potenza e minimi effetti collaterali. Questa revisione evidenzia il ruolo dell’azilsartan nella gestione dell’ipertensione nell’era attuale.

1. Introduzione

L’ipertensione continua ad essere una pandemia sanitaria globale che causa un’enorme mortalità e morbilità. Contribuisce a quasi la metà delle morti per CVD e ictus. Purtroppo, non è più una malattia del mondo occidentale e nella stessa Asia meridionale, quasi un terzo della popolazione soffre di ipertensione. A peggiorare la situazione, i recenti dati NHANES hanno fissato i tassi di trattamento della malattia solo al 71-80%, mentre i tassi di controllo generale sono lugubri al 45-50%. Ancora più importante, la maggior parte di loro avrebbe bisogno di due o più combinazioni di farmaci per raggiungere i loro obiettivi di pressione sanguigna.

I farmaci che hanno come obiettivo il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) sono la pietra angolare della gestione dell’ipertensione. Quattro classi di molecole fanno parte della lista dei bloccanti del RAAS: inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARBs), antagonisti del recettore dei mineralocorticoidi e inibitori diretti della renina (DRI) (Figura 1). Gli antagonisti dell’aldosterone sono principalmente riservati all’ipertensione resistente, mentre i principali studi sul DRI non hanno raggiunto i loro punti finali primari. Quindi, i modulatori RAAS nella pratica quotidiana dell’ipertensione includono ACEi e ARB. A causa di un profilo di effetti collaterali favorevole, molti medici scelgono gli ARB rispetto agli ACEi come terapia di prima linea.

Figura 1
Farmaci che agiscono sul sistema renina angiotensina aldosterone. ACE, enzima di conversione dell’angiotensina; ACE-i, inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina; ARB, bloccante del recettore dell’angiotensina; DRI, inibitore diretto della renina; MRA, antagonista del recettore dei mineralocorticoidi; e AT1, angiotensina 1.

2. Evoluzione degli ARB nell’ipertensione

Gli ARB agiscono inibendo il recettore dell’angiotensina II tipo 1 e diminuendo gli effetti avversi associati al RAAS. Il primo ARB approvato per l’ipertensione è stato il losartan, nel lontano 1986. Fino a marzo 2018, la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato 8 ARB per varie indicazioni. In ordine cronologico la lista include losartan, valsartan, candesarten, irbesartan, eposartan, telminsartan, olmesartan, e azilsartan, che è l’ultima aggiunta (Figura 2).

Figura 2
Milestone di sviluppo dei vari ARB. Eprosartan era un altro ARB sviluppato nel 1992 da Glaxo Smithkline ma non commercializzato nel nostro paese anche se approvato da USFDA; losartan ha ottenuto l’approvazione USFDA solo nel 1995.

Come gli ARB causano una diminuzione dose-dipendente della resistenza periferica, diminuisce l’effetto dell’aldosterone sul rene e sulla vascolarizzazione periferica compresa la diminuzione del tono vascolare muscolare liscio. Gli ARB sono stati utilizzati con successo nella gestione di ipertensione, malattia coronarica, insufficienza cardiaca, malattia renale cronica e altre condizioni varie. A causa della differenza di affinità per il recettore dell’angiotensina e altri meccanismi, vari ARB differiscono nella loro farmacocinetica e farmacodinamica nel corpo umano. I principali studi di diversi ARB approvati nel nostro paese per il trattamento dell’ipertensione sono LIFE (Losartan), ROADMAP (Olmesartan), VALUE (Valsartan) e ON TARGET (Telmisartan) (vedi tabella 1).

ARB Major trials Numero di pazienti Anno Risultati principali
Losartan VITA 9193 2002 Losartan previene più morbilità e morte cardiovascolare dell’atenololo per una riduzione simile della pressione sanguigna ed è meglio tollerato. Losartan sembra conferire benefici oltre la riduzione della pressione sanguigna
Telmesartan ONTARGET 25.620 2008 Telmisartan era equivalente al ramipril in pazienti con malattia vascolare o diabete ad alto rischio ed era associato a meno angioedema. La combinazione dei due farmaci era associata a più eventi avversi senza un aumento del beneficio
Olmesartan ROADMAP 1147 2015 Trattamento aggiuntivo con un bloccante del recettore dell’angiotensina, olmesartan, non ha migliorato il risultato clinico nei pazienti ipertesi con insufficienza cardiaca cronica (CHF) trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), β-bloccanti, o entrambi
Valsartan VALORE 15.425 2004 L’ipotesi con equivalente quantità di controllo della pressione sanguigna, il valsartan ridurrebbe la morbilità e la mortalità cardiaca più dell’amlodipina nei pazienti ipertesi ad alto rischio cardiovascolare non ha potuto essere dimostrata
Le riduzioni ineguali della pressione sanguigna potrebbero spiegare le differenze tra i gruppi negli esiti causa-specifici. I risultati sottolineano l’importanza di un rapido controllo della pressione sanguigna nei pazienti ipertesi ad alto rischio cardiovascolare
Tabella 1
Test pivotali di ARB e loro risultati principali.

3. Azilsartan: ARB con una differenza

Azilsartan medoxomil (codice di sviluppo: TAK-491) è stato sviluppato da Takeda Global Research & Development Centre, Inc, USA e ha ottenuto l’approvazione della FDA nel febbraio 2011 per il trattamento dell’ipertensione negli adulti. Azilsartan è ora approvato in tutto il mondo per l’ipertensione sia come prodrug (Azilsartan medoxomil) che come composto primario.

4. Meccanismo d’azione, farmacodinamica e farmacocinetica

Azilsartan medoxomil è un prodrug che viene idrolizzato nel tratto gastrointestinale prima di essere assorbito nel sistema. Azilsartan agisce contro l’angiotensina II in modo dose-dipendente. Dopo la somministrazione di azilsartan a soggetti sani, le concentrazioni plasmatiche di angiotensina I e II sono aumentate, mentre l’attività della renina plasmatica è aumentata e le concentrazioni plasmatiche di aldosterone sono diminuite. L’azilsartan non provoca effetti clinici significativi sul sodio o sul potassio nel siero. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità di azilsartan medoxomil è approssimativamente del 60% con una concentrazione plasmatica di picco raggiunta entro 1,5 – 3 ore. Non c’è interazione alimentare sulla biodisponibilità di azilsartan.

Azilsartan è strettamente correlato a candesartan con maggiore potenza e durata d’azione prolungata rispetto ad altri ARB. A differenza del candesartan che deve essere somministrato per via orale come prodrug (candesartan cilexetil) per una migliore biodisponibilità, l’azilsartan è ugualmente efficace sia come prodrug (azilsartan medoxomil) che come composto primario. Azilsartan contiene un anello oxo-oxadiazolo che non si trova in nessuno degli ARB clinicamente approvati, il che rende l’azilsartan meno acido e più lipofilo degli altri.

5. Confronto con altri sartani: Evidenza clinica

Tutti i principali studi randomizzati controllati testa a testa indicano che l’azilsartan mostra un’azione antipertensiva più potente di qualsiasi altro farmaco della sua classe. Questa potente azione antipertensiva include una migliore pressione sanguigna sistolica (SBP), pressione sanguigna diastolica (DBP) e pressione sanguigna ambulatoriale nelle 24 ore (Figura 3, Tabella 2).

Figura 3
Confronto testa a testa tra azilsartan e altri bloccanti RAAS in studi clinici per la riduzione della pressione sanguigna sistolica media delle 24 ore (SBP, come misurata dal monitoraggio BP ambulatoriale) dal basale. I bloccanti RAAS usati come braccio di confronto nei vari studi sono stati i seguenti: White et al., valsartan 320 mg (barra viola) e olmesartan 40 mg (barra verde); Bonner et al., ramipril 10 mg; Bakris et al., olmesartan 40 mg; Sica et al., valsartan 320 mg; Rakugi et al, candesartan.

Tabella 2
Maggiori studi sull’azilsartan e loro risultati.

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, Sica et al. hanno confrontato azilsartan medoxomil e valsartan nell’ipertensione primaria utilizzando la misurazione della pressione ambulatoriale e clinica. Nello studio, azilsartan 40 mg (-14,9 mm Hg) e 80 mg (-15,3 mm Hg) hanno migliorato significativamente la SBP media di 24 ore rispetto a valsartan (-11,3 mm Hg; ).

Bakris et al. hanno confrontato azilsartan medoxomil con olmesartan medoxomil in 1275 pazienti con ipertensione primaria. Azilsartan 80 mg (-14,6 mm Hg) ha migliorato significativamente la SBP media rispetto a olmesartan (-12,6 mm Hg; ), mentre la dose di azilsartan 40 mg (-13,5 mm Hg) non era inferiore a olmesartan. In questo studio, l’azilsartan è stato ben tollerato e più efficace alla sua dose massima rispetto alla dose più alta di olmesartan medoxomil.

White et al. hanno confrontato azilsartan 40-80 mg con valsartan 320 mg e olmesartan 40 mg in un RCT in doppio cieco, controllato con placebo. I risultati dello studio hanno rivelato che l’azilsartan 80 mg (-14,5) ha migliorato significativamente la SBP media più dell’olmesartan (-11,7) e del valsartan (-10,2). Azilsartan medoxomil a 40 mg (-13,4 mm Hg) era anche non inferiore a 40 mg di olmesartan (-1,4 mm Hg).

Un altro RCT che confrontava azilsartan 20-40 mg contro candesartan 8-12 mg di Rakugi et al. ha mostrato un miglioramento significativo della DBP (-12,4 contro -9.8; ) e SBP (-21.8 vs. -17.5; ) con azilsartan così come la pressione sanguigna ambulatoriale delle 24 ore.

Il registro prospettico, osservazionale, multicentrico EARLY in Germania ha confrontato i pazienti iniziati alla monoterapia con azilsartan o con un ACE-inibitore. I risultati hanno rivelato che l’azilsartan medoxomil ha fornito un miglioramento statisticamente significativo, anche se piccolo, nel controllo della pressione sanguigna. Più pazienti con azilsartan hanno raggiunto gli obiettivi di pressione sanguigna rispetto agli ACE-inibitori (61,1% vs. 56,4%; ).

Infine, Takagi et al. hanno eseguito una meta-analisi che ha incluso un totale di 6152 pazienti da 7 studi randomizzati-controllati con azilsartan. L’analisi raggruppata ha suggerito una riduzione significativa delle variazioni di pressione tra i pazienti randomizzati a 40 mg di azilsartan rispetto alla terapia di controllo (SBP clinica: -4,20 mm Hg; 95% CI: da -6,05 a -2,35 mm Hg; ; DBP clinica: -2,58 mm Hg; 95% CI: da -3,69 a -1,48 mm Hg; ; SBP media 24 ore: -3,33 mm Hg; 95% CI: da -4,74 a -1,93 mm Hg; ; e 24-h media DBP: -2,12 mm Hg; 95% CI: da -2,74 a -1,49 mm Hg; ). La meta-analisi ha concluso che nei pazienti con ipertensione, la terapia con azilsartan ha portato a una maggiore riduzione della BP.

6. Azilsartan nella terapia di combinazione

Ci sono pochi studi disponibili in letteratura che confrontano le terapie di combinazione a base di azilsartan e la maggior parte di essi ha usato azilsartan in combinazione con clortalidone. Nel più grande studio di questo tipo, Cushman et al. hanno confrontato l’azilsartan (40/80 mg) e la combinazione di clortalidone con la combinazione di olmesartan (40 mg) e idroclorotiazide. Hanno arruolato 1071 pazienti con ipertensione di stadio 2 e hanno valutato la pressione media ABPM (pressione sistolica) a 12 settimane. Le terapie di combinazione a base di azilsartan hanno abbassato la pressione sistolica (ABPM) meglio dei regimi a base di olmesartan (per tutti i confronti, Figura 4).

Figura 4
Studi clinici di confronto testa a testa della terapia di combinazione con azilsartan per la riduzione della pressione sistolica media dalla linea base. BP sistolica delle 24 ore misurata tramite ABPM; BP sistolica clinica utilizzata; AZT, azilsartan; CLT, clortalidone; HCTZ, idroclorotiazide; e OLM, olmesartan.

Similmente, Bakris et al. hanno confrontato un regime azilsartan più clortalidone con azilsartan con idroclorotiazide in 609 pazienti con ipertensione moderata-severa. La dose di azilsartan era di 40 mg mentre le dosi di diuretico erano titolate da 12,5 mg a 25 mg. La caduta della pressione sistolica clinica dalla linea di base è stata maggiore nel regime a base di clortalidone (-37,8 mm Hg contro -32,8 mm Hg, rispettivamente, ).

Interessante, l’efficacia dell’abbassamento della pressione sanguigna è stata mantenuta sia nelle razze bianche che in quelle nere come dimostrato da Ferdinand et al. In questa analisi raggruppata da due RCT, la combinazione a base di azilsartan e la monoterapia hanno portato a un migliore controllo della pressione arteriosa sia tra i bianchi che tra i neri, se confrontati con i regimi a base di olmesartan.

7. Azilsartan: Effetti oltre il controllo della pressione sanguigna

A causa dei suoi effetti agonistici inversi, l’azilsartan ha potenziali effetti oltre il controllo della pressione sanguigna che includono il miglioramento degli effetti deleteri dell’angiotensina II come l’ipertrofia cardiaca, la fibrosi, la resistenza all’insulina e la stabilizzazione delle placche coronariche.

In pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata (HfpEF), l’azilsartan ha migliorato i parametri della funzione diastolica del ventricolo sinistro. Nello studio di Sakomoto et al. su quindici pazienti con HfpEF, il rapporto E/e’ mitrale anulare all’ecocardiografia è diminuito con la terapia con azilsartan a sei mesi, mentre non c’è stato alcun cambiamento con il trattamento con candesartan. Questo è stato nonostante comparabile con le riduzioni della pressione sanguigna con entrambi i farmaci. Azilsartan anche diminuito la frequenza cardiaca nello studio, mentre candesartan non ha fatto.

Azilsartan anche migliorato la disfunzione endoteliale meglio di amlodipina come valutato da dilatazione flusso-mediata in arteria brachiale. In un gruppo di ventiquattro pazienti ipertesi, 3 mesi di terapia con azilsartan hanno ottenuto una dilatazione mediata dal flusso superiore, una maggiore attività della renina plasmatica e minori livelli di aldosterone plasmatico. La terapia con azilsartan è stata anche associata a un miglioramento dei parametri di rigidità arteriosa (valutati dalla velocità dell’onda di polso carotideo-femorale) a 6 mesi.

Nello studio CHAOS pubblicato da Sezai et al. è stato studiato l’effetto di azilsartan e olmesartan sull’attività della renina plasmatica, sull’aldosterone II e sull’angiotensina in pazienti con ipertensione essenziale dopo un intervento cardiaco. Oltre all’endpoint primario, lo studio CHAOS ha incluso anche l’indice di massa ventricolare sinistra (LVMI), la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) e l’analisi delle urine come endpoint secondario. I livelli plasmatici di renina non erano diversi tra i gruppi, ma i livelli di aldosterone e angiotensina II erano più bassi nel braccio olmesartan. Non c’era alcuna differenza nei due gruppi in termini di eGFR e analisi delle urine. L’LVMI era significativamente più basso nel gruppo olmesartan che nel gruppo azilsartan ().

È stata pubblicata un’analisi costo-efficacia tra varie terapie combinate basate su ARB. La terapia combinata azilsartan più clortalidone ha dimostrato di avere un’efficacia incrementale massima in termini di costi, seguita dalla terapia a base di losartan più idroclorotiazide. A causa della maggiore efficacia, il gruppo basato sull’azilsartan era dominante nonostante un aumento del prezzo.

8. Effetti collaterali del farmaco

I vari effetti collaterali del farmaco visti negli studi clinici includono vertigini (8,9%), aumento della creatinina sierica (3,6%), affaticamento (2%), diarrea (2%), ipotensione (1,7%), e sincope (0,3%) . L’ipotensione è stata la causa più comune di interruzione del farmaco con la monoterapia, mentre l’aumento della creatinina sierica e le vertigini sono state le cause più abbondanti in combinazione con il clortalidone. Altri effetti collaterali riportati dal produttore includono affaticamento, spasmo muscolare, nausea e anomalie nell’emogramma. Gli aumenti della creatinina sierica erano spesso transitori e legati a una grande caduta della pressione sanguigna. Sono stati esacerbati dall’età avanzata (>75 anni) e dalla co-somministrazione di diuretici. Su una nota simile, i produttori avvertono che gli individui privi di volume e sale sono più inclini agli effetti ipotensivi del farmaco. Come con altri ARB, non deve essere somministrato durante la gravidanza.

9. Indicazioni attuali

ARB ha il miglior profilo di soddisfazione del paziente (come valutato dal più basso tasso di interruzione del trattamento) tra i farmaci contemporanei. Con la pletora di dati che stabiliscono la superiorità dell’azilsartan nel controllo della pressione sanguigna, si può raccomandare che ovunque la pressione sanguigna non sia controllata dalla terapia di combinazione con o senza ARB, l’aggiunta di azilsartan o la sostituzione di altri ARB con azilsartan può essere un approccio accettabile. Anche per l’ipertensione de novo, l’azilsartan è un’opzione interessante. Tuttavia, per i pazienti la cui pressione sanguigna è già ben controllata da altri ARB, non è imperativo passare all’azilsartan. Il farmaco è elencato come ARB di prima linea nelle recenti linee guida ACC/AHA 2017 sull’ipertensione . Azilsartan è stato anche utilizzato nel pivotal SPRINT trial che ha ridefinito gli obiettivi di pressione sanguigna . Sulla base dei dati degli studi clinici disponibili, l’equivalenza della dose tra azilsartan e altri ARB è riassunta nella tabella 3.

Maggiori trial/studi sull’azilsartan
Design Numero di pazienti Criteri di inclusione Durata Dose Esito primario Risultati
Sica et al. RCT, in doppio cieco, controllato con placebo 984 SBP 150-180 mm Hg e 24 ore SBP media 130-170 mm Hg 24 settimane Azilsartan 40 o 80 mg OD vs. valsartan 320 mg OD Cambiamento della SBP media nelle 24 ore tramite ABPM dal basale Azilsartan 40 mg (-14,9) e 80 mg (-15,3) ha migliorato significativamente la SBP media nelle 24 ore (-11,3)
Bakris et al. RCT, in doppio cieco, controllato con placebo 1275 SBP 150-180 mm Hg o SBP media 24 ore 130-170 mm Hg 6 settimane Azilsartan 20, 40, 80 mm Hg OD vs. olmesartan 40 mg OD vs. placebo Cambiamento della SBP media di 24 ore tramite ABPM dal basale Azilsartan 80 mg (-14,6) ha migliorato significativamente la SBP media vs. olmesartan (-12,6) () la dose di 40 mg non era inferiore a olmesartan
White et al. RCT, in doppio cieco, controllato con placebo 1291 BP 150-180 mm Hg e SBP medio 24 ore 130-170 mm Hg 6 settimane Azilsartan 40, 80 mg OD vs. olmesartan 40 mg OD vs. valsartan 320 mg OD . valsartan 320 mg OD Cambiamento della SBP di 24 ore secondo ABPM dal basale Azilsartan 80 mg (-14,5) ha migliorato significativamente la SBP media più di olmesartan (-11,7) e valsartan (-10,2). Azilsartan 40 mg (-13,4) non inferiore a olmesartan
Rakugi et al. RCT, doppio cieco, controllato con placebo 622 Ipertensione essenziale di grado I-II 16 settimane Azilsartan 20-40 mg OD vs. candesartan 8-12 mg OD Cambiamento di SBP, DBP e ABPM seduti Azilsartan ha migliorato significativamente DBP (-12.4) vs. candesartan (-9.8) () e SBP azilsartan (-21.8) vs. candesartan (-17.5) ()
Gitt et al. (EARLY registry) Prospettivo, osservazionale, nazionale, registro multicentrico 3849 >18 anni, ipertensione essenziale 12 mesi Azilsartan 40 e 80 mg vs. ACE-inibitore (principalmente ramipril 10 mg) Cambiamento in SBP clinica, DBP, e ABPM Azilsartan 40 e 80 mg ha ridotto sia la pressione sistolica clinica che la pressione sistolica ambulatoriale media significativamente più del ramipril alla dose di 10 mg. SBP clinica -20,6 + -0,9 con 40 mg e -21,2 ± 0,9 con 80 mg Vs. ramipril -12,2 ± 0,9
Takagi et al. Meta-analisi 6152 Ipertensione arteriosa – Azilsartan 40 mg vs. controllo Cambiamento di SBP e DBP Differenza di riduzione SBP -4,2 mm Hg; differenza di riduzione DBP -2,58; SBP (ABPM) -3,33 mm Hg; DBP (ABPM) -2.12 mm Hg ()
Kario et al. RCT 668 Ipertensione allo stadio I e II 8 settimane Azilsartan 20 mg vs. amlodipina 5 mg Sleep ABPM Tra i soggetti >60 anni, tasso di controllo simile della BP nel sonno, nonostante una tendenza a favorire l’amlodipina (35% vs. 30%)
Equivalenza della dose di azilsartan rispetto ad altri ARB
Azilsartan Valsartan 320 mg Sica et al.
Azilsartan Olmesartan 40 mg White et al.
Azilsartan Ramipril 10 mg Gitt et al.
Azilsartan Amlodipina 5 mg Kario e Hoshide
Tabella 3
Equivalenza della dose di azilsartan con altri sartani basata sui dati disponibili.

10. Conclusione

L’ipertensione è una pandemia globale con enorme morbilità e mortalità. Sfortunatamente, i tassi di consapevolezza e di controllo rimangono miseri anche nel mondo occidentale. Azilsartan è l’ultimo ARB ad essere aggiunto all’armamentario dell’ipertensione (Figura 5). È emerso come un potente ARB che ha dimostrato un controllo della pressione superiore sia in monoterapia che in terapia combinata non solo contro altri ARB ma anche contro altre classi di agenti antipertensivi. Il farmaco diventa la prima linea di scelta nei pazienti la cui pressione non è al traguardo nonostante la terapia combinata. Nell’ipertensione de novo, gli ARB sono spesso la scelta di prima linea a causa della loro migliore tollerabilità e potenza. In questo scenario, è a discrezione del medico curante iniziare qualsiasi ARB di sua scelta, ma la ricchezza dei dati discussi sopra rende l’azilsartan un attraente ARB di prima linea.

Figura 5
Messaggi da portare a casa.

Conflitti di interesse

Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.