Bcl3 regola l’espressione genica pro-sopravvivenza e pro-infiammatoria nel linfoma cutaneo a cellule T

Le fasi avanzate del linfoma cutaneo a cellule T (CTCL) sono caratterizzate non solo da livelli ridotti di citochine pro-infiammatorie, con conseguente elevata suscettibilità alle infezioni, ma anche da un’elevata attività costitutiva di NFκB, che promuove la sopravvivenza cellulare e la resistenza all’apoptosi. L’aumento dell’espressione del proto-oncogene Bcl3 appartenente alla famiglia IκB è associato alla patogenesi dei diversi tipi di cancro umano, ma la funzione e la regolazione di Bcl3 nel CTCL non sono state studiate. Qui dimostriamo che Bcl3 è altamente espresso nelle cellule Hut-78 e HH del CTCL. La soppressione dei livelli di Bcl3 diminuisce l’espressione dei geni pro-sopravvivenza cIAP1 e cIAP2, riduce la vitalità cellulare e aumenta l’apoptosi del CTCL. È interessante notare che la soppressione di Bcl3 aumenta concomitantemente l’espressione e il rilascio delle citochine pro-infiammatorie IL-8 e IL-17 nelle cellule CTCL. Gli studi di immunoprecipitazione della cromatina mostrano che Bcl3 regola l’espressione dei geni cIAP1, cIAP2, IL-8 e IL-17 attraverso il legame diretto ai loro promotori. L’espressione di Bcl3 è regolata dall’inibizione del proteasoma mediata dal bortezomib (BZ), e il BZ inibisce il reclutamento di Bcl3 ai suoi promotori target, con conseguente diminuzione dell’espressione di cIAP1 e cIAP2, ma aumento dell’espressione di IL-8 e IL-17. L’espressione di Bcl3 è regolata attraverso lo scambio di subunità di NFκB sul promotore di Bcl3. Nelle cellule non trattate, il promotore di Bcl3 è occupato prevalentemente da eterodimeri p65/p50, inducendo l’espressione di Bcl3; tuttavia, nelle cellule trattate con BZ, gli eterodimeri p65/50 sono sostituiti da subunità p52, con conseguente repressione trascrizionale di Bcl3. Questi dati forniscono le prime informazioni sulla funzione e la regolazione di Bcl3 nel CTCL e indicano che Bcl3 ha un importante ruolo pro-sopravvivenza e immunosoppressivo in queste cellule.