Belatacept e risultati a lungo termine nel trapianto di rene

partecipanti allo studio

Figura 1.Figura 1. Numero di pazienti che sono stati arruolati, sottoposti a randomizzazione e completato lo studio.

I pazienti che potevano essere valutati erano quelli che sono stati seguiti per almeno 84 mesi o che erano morti o avevano perso l’innesto entro il mese 84. LI denota meno intensivo, LTE estensione a lungo termine, e MI più intensivo.

I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a un gruppo di trattamento tra il 13 gennaio 2006 e il 14 giugno 2007. Dei 666 pazienti che sono stati sottoposti a randomizzazione e trapianto, 660 pazienti sono stati trattati; 153 dei 219 pazienti trattati con il regime più intensivo belatacept, 163 dei 226 trattati con il regime meno intensivo belatacept e 131 dei 215 trattati con ciclosporina sono stati seguiti per il periodo completo 84 mesi (Figura 1), e tutti i dati disponibili sono stati analizzati. La durata mediana del follow-up per ogni gruppo di trattamento era 84.0 mesi (range: belatacept più intensivo, 0.2 a 84.0 mesi; belatacept meno intensivo, 0.03 a 84.0 mesi; e ciclosporina, 0.07 a 84.0 mesi) (vedi tabella S1 nell’appendice supplementare, disponibile con il testo completo di questo articolo su NEJM.org). I dati sull’aderenza ai farmaci sono stati raccolti fino al mese 36 e sono riassunti nella tabella S1 nell’appendice supplementare.

Efficacia

Figura 2.Figura 2. Pannello A mostra la curva di Kaplan-Meier per il punto finale composito della sopravvivenza del paziente e dell’innesto. Il pannello B mostra la curva di Kaplan-Meier per il contributo individuale della sopravvivenza del paziente. Il pannello C mostra la curva di Kaplan-Meier per il contributo individuale della sopravvivenza dell’innesto, con censura dei dati per i pazienti che sono morti.

Tasso stimato di filtrazione glomerulare

Figura 3.Figura 3. Tasso di filtrazione glomerulare nel periodo dal mese 1 al mese 84.

Il tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) è stato determinato da un modello a misure ripetute, con il tempo come variabile categorica. Le barre indicano gli intervalli di confidenza al 95%.

L’eGFR medio è aumentato durante i primi 7 anni con entrambi i regimi basati su belatacept ma è diminuito con il regime basato sulla ciclosporina (Figura 3). Ai mesi 12, 36, 60 e 84, i valori medi di eGFR erano 67,0, 68,9, 70,2 e 70,4 ml al minuto per 1,73 m2 di superficie corporea, rispettivamente, con belatacept più intensivo e 66,0, 68,9, 70,3 e 72,1 ml al minuto per 1,73 m2 con belatacept meno intensivo. I valori corrispondenti per la ciclosporina erano 52,5, 48,6, 46,8 e 44,9 ml al minuto per 1,73 m2. Le differenze stimate nell’eGFR hanno favorito significativamente ogni regime di belatacept rispetto alla ciclosporina (P<0,001 per l’effetto di trattamento complessivo di ogni regime di belatacept).

L’analisi basata sulla pendenza del cambiamento dal mese 1 al mese 84 ha mostrato che i pazienti assegnati in modo casuale al regime più intensivo di belatacept hanno avuto un guadagno nell’eGFR medio di 1.30 ml al minuto per 1,73 m2 all’anno (95% CI, da 0,83 a 1,77) e quelli assegnati al regime meno intensivo avevano un guadagno di 1,39 ml al minuto per 1,73 m2 all’anno (95% CI, da 0,93 a 1,84). Nello stesso periodo, i pazienti assegnati a caso alla ciclosporina hanno avuto un calo dell’eGFR medio (-1,04 ml al minuto per 1,73 m2 all’anno; 95% CI, da -1,53 a -0,54). Le pendenze dell’eGFR divergevano significativamente tra belatacept e ciclosporina nel tempo. L’effetto di interazione trattamento-tempo derivato dal modello a effetti misti ha favorito significativamente ogni regime di belatacept rispetto alla ciclosporina (P<0,001).

Per l’analisi in cui i valori di eGFR mancanti a causa di morte o perdita dell’innesto sono stati imputati come zero, i valori medi di eGFR ai mesi 12, 36, 60 e 84 erano 64.3, 64.8, 63.9 e 62.0 ml al minuto per 1.73 m2, rispettivamente, con il regime più intensivo belatacept e 63.8, 65.2, 65.2 e 63.3 ml al minuto per 1.73 m2 con il regime meno intensivo. I valori corrispondenti per la ciclosporina erano 49,8, 44,3, 39,1 e 36,6 ml al minuto per 1,73 m2. Con l’imputazione dei valori mancanti, le differenze nell’eGFR sono rimaste significativamente a favore di belatacept (P<0,001 per l’effetto di trattamento complessivo di ogni regime di belatacept rispetto alla ciclosporina). I risultati dell’analisi basata sulla pendenza con imputazione hanno mostrato un leggero aumento dell’eGFR medio dal mese 1 al mese 84 per i pazienti assegnati a caso al regime più intensivo di belatacept (0,20 ml al minuto per 1,73 m2 all’anno; 95% CI, -0,38 a 0.78) e quelli assegnati al regime meno intensivo (0,38 ml al minuto per 1,73 m2 all’anno; 95% CI, -0,18 a 0,95), mentre i pazienti assegnati a caso alla ciclosporina avevano un calo dell’eGFR medio (-1,92 ml al minuto per 1,73 m2 all’anno; 95% CI, -2,51 a -1,32). Con imputazione dei valori mancanti, l’effetto di interazione trattamento-tempo è rimasto significativamente a favore di ogni regime belatacept (P<0,001).

Sicurezza

Tabella 1.Tabella 1. Tassi cumulativi di incidenza di eventi avversi selezionati.

Al mese 84, le frequenze cumulative di eventi avversi gravi per i regimi più intensivi e meno intensivi belatacept e per la ciclosporina erano 70.8%, 68.6%, e 76.0%, rispettivamente. Le infezioni gravi sono state gli eventi avversi più comuni in ogni gruppo di trattamento. I tassi di incidenza cumulativi di infezioni gravi erano 10.6, 10.7, e 13.3 eventi per 100 anni-persona di esposizione al trattamento fino al mese 84 per i pazienti assegnati in modo casuale al regime più intensivo belatacept, quelli assegnati al regime meno intensivo, e quelli assegnati alla ciclosporina, rispettivamente (Tabella 1).

I tassi di incidenza cumulativi per i tumori erano 2.1, 1.8 e 2.6 per 100 anni-persona di esposizione con il regime più intensivo belatacept, il regime meno intensivo e ciclosporina, rispettivamente (tabella 1 e tabella S7 nell’appendice supplementare). Tutti i casi di disturbo linfoproliferativo post-trapianto, tranne 1, si sono verificati nei primi 24 mesi. Tra i pazienti noti per essere EBV-positivi prima del trapianto, 1 caso di disordine linfoproliferativo, verificatosi tra 12 e 24 mesi dopo il trapianto, è stato riportato nel gruppo assegnato al regime più intensivo di belatacept (tasso di incidenza, 0.1 caso per 100 anni-persona); 2 casi, verificatisi durante i primi 12 mesi dopo il trapianto, sono stati riportati nel gruppo assegnato al regime meno intensivo di belatacept (tasso di incidenza, 0,2 casi per 100 anni-persona); e 1 caso, verificatosi tra 60 e 72 mesi dopo il trapianto, è stato riportato nel gruppo della ciclosporina (tasso di incidenza, 0.

Tra i pazienti EBV-negativi, 2 casi di disordine linfoproliferativo, 1 verificatosi durante i primi 12 mesi dopo il trapianto e 1 verificatosi tra 12 e 24 mesi dopo il trapianto, sono stati riportati nel gruppo assegnato al regime più intensivo belatacept (tasso di incidenza, 1. 6 casi per 100 anni-persona).6 casi per 100 anni-persona), e 1 caso, verificatosi durante i primi 12 mesi dopo il trapianto, è stato riportato nel gruppo ciclosporina (tasso di incidenza, 0,6 casi per 100 anni-persona). Il disordine linfoproliferativo post-trapianto non si è verificato in nessuno dei pazienti EBV-negativi che sono stati assegnati in modo casuale al regime meno intensivo di belatacept.

Anticorpi specifici del donatore

La percentuale assoluta di pazienti in cui si sono sviluppati anticorpi specifici del donatore entro l’anno 7 è mostrata nella Figura S1 nell’Appendice supplementare secondo il gruppo di trattamento. I tassi cumulativi Kaplan-Meier per lo sviluppo di anticorpi specifici del donatore ai mesi 36, 60 e 84 erano 1.2%, 1.9% e 1.9%, rispettivamente, con il regime più intensivo belatacept e 3.4%, 4.6% e 4.6% con il regime meno intenso. I valori corrispondenti per la ciclosporina erano 8,7%, 16,2% e 17,8%. Il tasso cumulativo Kaplan-Meier per lo sviluppo di anticorpi specifici del donatore era significativamente più basso con ogni regime belatacept che con la ciclosporina (P<0,001). Le informazioni sulle classi di anticorpi specifici sono fornite nella Figura S1 dell’Appendice supplementare.